研究背景

1、免疫檢查點抑制劑在癌癥治療中顯示出良好的臨床療效，但只有約12.5%的患者從中受益。

2、PD-1/PD-L1通路是免疫檢查點的重要機制之一，PD-L1在多種癌癥中高表達，通過與PD-1結合抑制細胞毒性T細胞的活性，導致腫瘤免疫逃逸。

研究目的

1、探索綠原酸作為一種小分子免疫檢查點抑制劑，是否能增強抗PD-1抗體的抗腫瘤效果。

2、研究綠原酸是否通過誘導腫瘤細胞分化來抑制PD-L1表達，并增強腫瘤浸潤T細胞的活性。

主要發(fā)現(xiàn)

1、綠原酸顯著抑制了IFN-γ誘導的多種癌細胞系中PD-L1的表達，且這種抑制作用在延長培養(yǎng)時間后更為顯著。

2、綠原酸通過抑制p-STAT1/STAT1-IRF1-PD-L1啟動子通路來減少PD-L1的表達。

3、綠原酸增強了癌細胞對共培養(yǎng)T細胞的敏感性，恢復了T細胞的抗腫瘤活性。

4、在兩種小鼠腫瘤異種移植模型中，綠原酸與抗PD-1抗體的聯(lián)合治療顯著抑制了腫瘤生長，且在MC38和4T1模型中的抑制率分別為81.3%和36.2%。

5、綠原酸顯著降低了腫瘤組織中PD-L1和IRF1的表達，并通過多色免疫熒光分析驗證了這一點。

6、綠原酸增加了腫瘤組織中活化的腫瘤浸潤T細胞和顆粒酶基因的表達，增強了T細胞的抗腫瘤活性。

結論

1、綠原酸通過誘導腫瘤細胞分化，抑制PD-L1表達，增強腫瘤浸潤T細胞的活性，從而提升抗PD-1抗體的抗腫瘤效果。

2、綠原酸與抗PD-1抗體的聯(lián)合治療在“熱”和“改變”腫瘤模型中均表現(xiàn)出顯著的治療效果。

3、綠原酸可能作為一種安全的免疫增強劑，與抗PD-1抗體聯(lián)合使用以提高抗癌療效。

這篇論文展示了綠原酸在癌癥免疫治療中的潛力，特別是在與現(xiàn)有免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用時，可能顯著提高治療效果。