膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是腦腫瘤中的“絕癥”。它為何如此可怕？即便手術(shù)、放療、化療“三板斧”齊上陣，患者的中位生存期也只有15個(gè)月。這種腫瘤就像一場(chǎng)永無止境的“攻防戰(zhàn)”，即使“鏟除”了看得見的腫瘤，依然會(huì)有隱藏的細(xì)胞伺機(jī)卷土重來，促成復(fù)發(fā)。

究其原因，GBM的兩大特性至關(guān)重要：異質(zhì)性和侵襲性。

·“千人千面”的腫瘤細(xì)胞

GBM的異質(zhì)性體現(xiàn)在，它的腫瘤細(xì)胞不是一個(gè)模子刻出來的，而是呈現(xiàn)出四種主要狀態(tài)：NPC-like（神經(jīng)前體樣），OPC-like（少突膠質(zhì)細(xì)胞前體樣），AC-like（星形膠質(zhì)細(xì)胞樣），MES-like（間充質(zhì)樣）。這些狀態(tài)可以互相轉(zhuǎn)變，就像變形金剛一樣，隨時(shí)適應(yīng)環(huán)境變化。更令人頭疼的是，這種“變形術(shù)”幫助腫瘤細(xì)胞在治療壓力下迅速產(chǎn)生耐藥性，躲避清除。

·“潛伏者”的擴(kuò)散術(shù)

另一大難點(diǎn)是GBM的侵襲性。腫瘤細(xì)胞會(huì)悄悄滲透到正常腦組織中，化身“潛伏者”，在遠(yuǎn)離腫瘤核心區(qū)域的地方伺機(jī)潛伏。一旦治療結(jié)束，這些隱匿的細(xì)胞便會(huì)重新活躍，引發(fā)復(fù)發(fā)。

新發(fā)現(xiàn)：腫瘤細(xì)胞的區(qū)域特性

2024年11月22日，華大研究院陳亮、顧穎團(tuán)隊(duì)和武漢大學(xué)劉寶輝團(tuán)隊(duì)在Science Advances上發(fā)表了題為Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting的研究。在此研究中，科學(xué)家使用華大平臺(tái)的單細(xì)胞核RNA測(cè)序（snRNA-seq）和單細(xì)胞核染色質(zhì)開放測(cè)序（snATAC-seq）技術(shù)，對(duì)GBM患者的樣本進(jìn)行了系統(tǒng)分析。這些技術(shù)幫助科學(xué)家不僅觀察到腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)，還可以捕捉到其表觀遺傳特征，為揭示腫瘤的區(qū)域特性提供了全新視角。研究人員已將數(shù)據(jù)上傳至CNGB網(wǎng)站(https://db.cngb.org/cnsa/; CNP0003766)，并構(gòu)建了在線版網(wǎng)頁(yè)，方便研究人員探索(https://db.cngb.org/cdcp/visualization?project=CNP0003766)。

·結(jié)果1：狀態(tài)轉(zhuǎn)變的特征

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤核心區(qū)（TC）的腫瘤細(xì)胞更傾向于呈現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞樣（AC-like）狀態(tài)，而在腫瘤周圍腦組織區(qū)（PTB），少突膠質(zhì)細(xì)胞前體樣（OPC-like）細(xì)胞占據(jù)主導(dǎo)地位。這種變化可能意味著：1）腫瘤細(xì)胞通過環(huán)境適應(yīng)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)變。在侵襲周圍組織時(shí)，腫瘤細(xì)胞可能通過與局部健康細(xì)胞的相互作用，獲取神經(jīng)前體的特征。2）某些狀態(tài)細(xì)胞更具擴(kuò)散性。研究也指出，具有較高OPC-like狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞可能更容易擴(kuò)散至周圍組織。

圖1 腫瘤細(xì)胞在PTB區(qū)狀態(tài)發(fā)生改變

·結(jié)果2：關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控差異

進(jìn)一步分析揭示，腫瘤核心區(qū)域和周圍區(qū)域的細(xì)胞在分子調(diào)控上也存在顯著差異。激活蛋白1（AP-1）在腫瘤核心區(qū)活性較高，但在周圍區(qū)域逐漸減弱。BACH1在周圍區(qū)域的活性顯著增強(qiáng)。這兩種轉(zhuǎn)錄因子在腫瘤的侵襲性和狀態(tài)轉(zhuǎn)變中扮演著重要角色。研究表明，僅抑制AP-1可能不足以徹底清除擴(kuò)散的腫瘤細(xì)胞，而BACH1的活性提升為治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

圖2 腫瘤細(xì)胞在侵襲后轉(zhuǎn)錄調(diào)控發(fā)生變化

·結(jié)果3：聯(lián)合治療的潛力

為了驗(yàn)證這些轉(zhuǎn)錄因子在GBM治療中的潛力，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一系列功能實(shí)驗(yàn)，探索聯(lián)合靶向AP-1和BACH1的治療效果。這一策略在小鼠模型中表現(xiàn)出了顯著的療效。

圖3 聯(lián)合治療顯著提高療效

新方向：區(qū)域特性治療

這項(xiàng)研究為GBM的治療提出了全新思路。通過深入剖析腫瘤細(xì)胞的區(qū)域異質(zhì)性，研究不僅揭示了腫瘤的分子調(diào)控機(jī)制，還為未來的雙靶點(diǎn)聯(lián)合治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

如果GBM是一場(chǎng)攻防戰(zhàn)，那么了解“變形術(shù)”和“潛伏術(shù)”就是破解其復(fù)發(fā)難題的關(guān)鍵。而這種基于區(qū)域特性的精準(zhǔn)治療策略，或?qū)榘┌Y研究開啟新的篇章。

圖4 靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異質(zhì)性與浸潤(rùn)性的治療新方案

參考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn4306

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