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各位是不是好久沒看到過“斷食”這個詞兒啦？奇點糕上一次聊起斷食與癌癥治療，可都是快兩年前的事兒了。不可否認(rèn)，斷食的熱度退潮和它在“本職工作”——減肥方面的挫折有很大關(guān)系，但東方不亮說不定就會西方亮嘛，在抗癌方面開辟新戰(zhàn)場也不錯。

今天，意大利米蘭國家癌癥研究所團隊在Cell Metabolism期刊以論文形式正式發(fā)表了臨床II期BREAKFAST研究結(jié)果[1]，證實對早期三陰性乳腺癌（TNBC）患者，以嚴(yán)格限制熱量攝入的斷食模擬飲食（Fasting-mimicking Diet, FMDs）配合標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療，可取得出色的病理學(xué)完全緩解（pCR）率，并轉(zhuǎn)化為患者的長期生存獲益，且治療安全可耐受。

研究結(jié)果顯示，患者在化療基礎(chǔ)上接受每個周期3周、每周5天的FMD飲食，配合化療（±二甲雙胍）可達到56.6%的pCR率，已接近免疫+化療新輔助治療在關(guān)鍵臨床研究中的療效，患者的3年無事件生存（EFS）率則高達86.7%，明顯優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)；多組學(xué)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)MD下調(diào)腫瘤糖酵解能力和丙酮酸代謝水平，可能是實現(xiàn)臨床獲益的關(guān)鍵機制。

一圖總結(jié)論文核心內(nèi)容

從原理上來說，禁食和FMD主要會從兩個方面助力抗癌治療，一方面就是通過減少微環(huán)境營養(yǎng)水平，直接讓癌細胞“挨餓”，而非常“愛吃糖”的TNBC就成了對FMD干預(yù)最敏感的實體瘤之一；另一方面則是調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應(yīng)答，例如開展本次研究的意大利團隊在2022年發(fā)表的臨床前研究顯示，證實嚴(yán)格限制熱量攝入、低碳水低蛋白的FMD，可重塑含TNBC在內(nèi)的乳腺癌瘤內(nèi)免疫微環(huán)境，這對化療起效當(dāng)然也是有利的[2]。 

當(dāng)然，這里還要先介紹一下BREAKFAST研究采用的FMD方案：30名入組患者在每個FMD周期的每周第1天被允許攝入600大卡熱量，第2-5天的熱量攝入則壓低至300大卡，具體食物以植物性為主，蛋白含量較低。研究至多允許患者接受8個為期3周的FMD周期，如患者因反復(fù)出現(xiàn)的不良事件需延遲化療，或體重指數(shù)（BMI）未能在FMD周期開始前恢復(fù)至20kg/㎡則停止FMD，后者也是入組患者停止FMD的主要原因（7/8）。

這套熱量限制FMD方案看起來很嚴(yán)苛，但也是2022年研究中被驗證過可行性和耐受性的方案；雖然本次研究期間多達70%的患者報告了3-4級不良事件（AEs），但大多數(shù)都是化療的鍋，僅有1例患者的3-4級AEs與FMD有關(guān)，且22名患者能夠完成8個周期的FMD+化療，19名患者能夠完全配合規(guī)定方案控制飲食，幾乎不需要進行個體化的調(diào)整。

而在FMD的基礎(chǔ)上，研究入組的TNBC患者還被分為兩組，接受蒽環(huán)類+紫杉烷類新輔助化療±二甲雙胍（A/B組）聯(lián)合治療，患者整體的pCR率達到56.6%，已高于大多數(shù)臨床III期研究中單純新輔助化療的水平（約15-50%），與免疫+化療用于TNBC患者的KEYNOTE-522研究差距也不大（64.8%），pCR率在A/B組間則無明顯差異。

長期預(yù)后的顯著改善，更是FMD+新輔助化療帶來的驚喜：中位隨訪時間超過3年（39.3個月）后，30名入組患者僅有4名出現(xiàn)復(fù)發(fā)，36個月EFS率高達86.7%，和總生存（OS）率一起超過了既往單純新輔助化療的水平（3年EFS率約65%，OS率約80%）。

研究主要療效數(shù)據(jù)

與多數(shù)患者能順利完成FMD吻合，患者的BMI、體脂水平及多項代謝指標(biāo)，也在治療前后有明顯的改變，其中乳酸脫氫酶（LDH）的顯著下降引起了研究者們的注意，這可能提示FMD有效抑制了腫瘤的糖酵解。

最后，對手術(shù)切除腫瘤樣本的單細胞RNA測序和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，癌細胞及部分糖酵解水平較高瘤內(nèi)細胞（如周細胞）的糖酵解能力和丙酮酸代謝水平，都在FMD+新輔助化療開始后不久就明顯下調(diào)，腫瘤微環(huán)境的免疫浸潤同步發(fā)生了顯著改善，糖酵解早期下調(diào)也是患者經(jīng)治療達到pCR的獨立預(yù)測因子。

TNBC細胞的糖酵解能力和丙酮酸代謝，都被FMD明顯下調(diào)

要說BREAKFAST研究有什么遺憾，大概就是“生不逢時”，因為KEYNOTE-522研究恰好是在入組期間取得了陽性結(jié)果，讓免疫+化療新輔助治療成為了TNBC的臨床治療新標(biāo)準(zhǔn)方案，但意大利研究者們也已經(jīng)啟動了驗證FMD配合免疫+化療的BREAKFAST-2研究，斷食+化療+免疫三重打擊如果能成功，那癌細胞就要餓著肚子落荒而逃啦。

參考文獻：

[1]Ligorio F, Vingiani A, Torelli T, et al. Early downmodulation of tumor glycolysis predicts response to fasting-mimicking diet in triple-negative breast cancer patients[J]. Cell Metabolism, 2024. 

[2]Vernieri C, Fucà G, Ligorio F, et al. Fasting-mimicking diet is safe and reshapes metabolism and antitumor immunity in patients with cancer[J]. Cancer Discovery, 2022, 12(1): 90-107.

本文作者丨譚碩