肝臟是人體的重要器官，它有著許多重要功能，包括代謝營養(yǎng)、儲存能量、調(diào)控血糖水平，還在排毒和清除有害成分和藥物方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
肝癌是世界上最致命的癌癥之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署（IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。肝癌的發(fā)病人數(shù)位居所有癌癥的第六位，肝癌的死亡人數(shù)則高居所有癌癥的第三位。而我國是肝癌第一大國，每年肝癌發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均占據(jù)全世界近一半。值得注意的是，肥胖、飲酒和肝炎病毒感染均與肝癌發(fā)病高度相關(guān)。早期診斷和適當(dāng)?shù)闹委煵呗允歉纳聘伟┲委煹年P(guān)鍵。
其中，肝細(xì)胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型，占原發(fā)性肝癌的90%，是一種侵襲性惡性腫瘤，由于早期診斷困難，病情進(jìn)展快，大部分患者確診時已進(jìn)展到中晚期，幾乎沒有有效的治療選擇，5年生存率僅15-18%左右。
癌細(xì)胞就像“變色龍”，它們能夠完全改變自己的新陳代謝來實(shí)現(xiàn)持續(xù)生長。而最近，瑞士巴塞爾大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，高水平的氨基酸——精氨酸，驅(qū)動代謝重編程，從而促進(jìn)腫瘤生長。這項(xiàng)研究為改善肝癌治療提供了新的途徑。
該研究以：Arginine reprograms metabolism in liver cancer via RBM39 為題，于2023年10月6日發(fā)表在了國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上。
在過去的十年里，科學(xué)家們在理解癌癥的多個方面取得了許多重要進(jìn)展。歷史上，癌癥一直被視為一種細(xì)胞增殖紊亂。
然而，越來越多的證據(jù)表明，癌癥是一種代謝性疾病。換句話說，當(dāng)細(xì)胞重啟其代謝以允許不受控的細(xì)胞增殖時，癌癥就出現(xiàn)了。
那么，細(xì)胞是如何改變其代謝的，這種代謝的改變又是如何反過來導(dǎo)致腫瘤形成的呢？
在這項(xiàng)發(fā)表于 Cell 的論文中，巴塞爾大學(xué)的 Michael Hall 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了肝癌細(xì)胞代謝重啟的關(guān)鍵驅(qū)動因素。
健康的肝細(xì)胞在轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞時會逐漸改變它們的行為。它們重編程新陳代謝，以盡可能快地生長，例如，它們消耗的葡萄糖比正常細(xì)胞多得多，并增強(qiáng)對營養(yǎng)物質(zhì)的攝入。
該論文的第一作者 Dirk Mossmann 博士表示：我們檢查了來自小鼠和病人的肝細(xì)胞癌樣本，發(fā)現(xiàn)其中精氨酸水平顯著升高，然而，癌細(xì)胞實(shí)際上較少產(chǎn)生，甚至不產(chǎn)生這種氨基酸。癌細(xì)胞是通過增加對精氨酸的攝入和抑制對精氨酸的消耗來積累高水平的精氨酸。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，高水平的精氨酸對腫瘤的發(fā)展是必要的，且獨(dú)立于其在蛋白質(zhì)合成中的作用。
這些發(fā)現(xiàn)引出了一個新的問題——精氨酸是如何導(dǎo)致腫瘤形成的？
該研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的精氨酸與特定因子結(jié)合，通過調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)觸發(fā)代謝重編程以促進(jìn)腫瘤生長。在這種代謝重編程下，腫瘤細(xì)胞恢復(fù)到未分化的胚胎細(xì)胞狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，它們可以無限分裂。
除此之外，腫瘤細(xì)胞還以另一種方式受益于增加的精氨酸攝取。我們的免疫細(xì)胞依賴精氨酸來正常運(yùn)作，因此，腫瘤對精氨酸的攝取有助于腫瘤細(xì)胞逃離免疫系統(tǒng)。
具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸水平在小鼠和人類肝細(xì)胞癌（HCC）中升高，腫瘤細(xì)胞積累高水平的精氨酸是由于對精氨酸的攝取增加，以及精氨酸向多胺轉(zhuǎn)化減少。重要的是，高水平的精氨酸通過進(jìn)一步的代謝重編程（包括葡萄糖、氨基酸、核苷酸和脂肪酸代謝的變化）促進(jìn)腫瘤形成。從機(jī)制上來說，精氨酸通過結(jié)合RNA結(jié)合基序蛋白39（RBM39）來調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)。RBM39介導(dǎo)的天冬酰胺合成上調(diào)導(dǎo)致精氨酸攝取增強(qiáng)，這形成一個正反饋循環(huán)，以維持高水平的精氨酸和致癌代謝。
因此，精氨酸是一種第二信使樣分子，它可以重新編程新陳代謝以促進(jìn)腫瘤生長。
精氨酸在促進(jìn)致癌代謝中的作用能否被用于癌癥的診斷和治療？
研究團(tuán)隊(duì)提出了一種新的治療策略——靶向癌癥特異性精氨酸結(jié)合因子（例如RBM39），而不是而不是去消耗精氨酸。從而避免對T細(xì)胞的不良副作用（T細(xì)胞需要精氨酸來激活）。
研究團(tuán)隊(duì)使用Indisulam來治療肝細(xì)胞癌，這是一種碳酸酐酶抑制劑，能夠特異性降解RBM39，結(jié)果顯示，Indisulam能夠誘導(dǎo)RBM39降解并防止代謝重編程。通過這一途徑，可以避免降低整體精氨酸水平帶來的對免疫系統(tǒng)的副作用，
此外，代謝的改變，例如精氨酸水平增加，還可以作為早期檢測癌癥的生物標(biāo)志物，這對成功治療癌癥和患者的生存至關(guān)重要。
總的來說，這項(xiàng)在小鼠、細(xì)胞以及肝細(xì)胞癌患者來源的類器官中的研究表明，精氨酸通過與RBM39的結(jié)合重新編程肝細(xì)胞癌中的代謝，這一發(fā)現(xiàn)為肝癌的早期診斷提供了新的生物標(biāo)志物，也為肝癌治療帶來了新靶點(diǎn)。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)01032-2
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