線粒體位于分解代謝和合成代謝的十字路口，人們?cè)絹?lái)越了解它們的結(jié)構(gòu)和功能，如何動(dòng)態(tài)調(diào)整以響應(yīng)組織特定的能量、生長(zhǎng)修復(fù)和更新需求。線粒體對(duì)內(nèi)在和外在應(yīng)激做出反應(yīng)，并可以通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)以及遠(yuǎn)端細(xì)胞和組織的代謝信號(hào)來(lái)改變細(xì)胞和有機(jī)體功能。今天，小編要和大家分享一篇2024年5月發(fā)表在Cell上的前沿綜述，作者回顧了線粒體在健康以及廣泛的疾病和衰老中的中心地位及其功能體現(xiàn)。

1.背景介紹

線粒體是高效、適應(yīng)性強(qiáng)的生物能量機(jī)器，為真核細(xì)胞的生物合成提供動(dòng)力。盡管線粒體源自共同的細(xì)菌祖先，預(yù)計(jì)是α-變形菌起源，但即使在生物體內(nèi)，線粒體也顯示出令人難以置信的功能和組成多樣性。

線粒體丟失了大部分細(xì)菌祖先基因組，其中許多基因被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中。16.6 kb 的小型質(zhì)粒樣線粒體基因組(mtDNA)僅編碼 13 種蛋白質(zhì)，專門用于通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生化學(xué)能分子ATP。線粒體-核的伙伴關(guān)系和分散且高效的線粒體隔室配置使細(xì)胞能夠提高能量產(chǎn)生，并通過(guò)為轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)翻譯（細(xì)胞ATP的最高消耗者）提供動(dòng)力，顯著提高核基因表達(dá)能力。祖先基因組的丟失也推動(dòng)了線粒體蛋白質(zhì)和脂質(zhì)生物發(fā)生以及線粒體行為新途徑的進(jìn)化，以將其功能與細(xì)胞狀態(tài)整合起來(lái)。

真核細(xì)胞線粒體功能的中心地位反映在它們的功能障礙在幾乎所有醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一系列疾病中的表現(xiàn)。值得注意的是，超過(guò)40%的線粒體蛋白與人類疾病有關(guān)，這凸顯了線粒體對(duì)人類健康的核心作用。線粒體疾病以高度組織特異性或多系統(tǒng)方式存在于任何年齡、任何器官系統(tǒng)，并表現(xiàn)出任何遺傳模式。然而這種重要的細(xì)胞器如何導(dǎo)致如此多種疾病在很大程度上仍然是一個(gè)謎。

在結(jié)構(gòu)上，線粒體具有兩種不同的膜：外膜和內(nèi)膜（分別為 OM 和 IM）以及兩個(gè)功能多樣的區(qū)室：膜間空間 (IMS) 和基質(zhì)（圖 1）。OM 是一個(gè)光滑的富含脂質(zhì)的表面，控制線粒體行為和細(xì)胞通訊。IMS是最小的區(qū)室，盡管僅容納 5% 的線粒體蛋白質(zhì)組，但是能促進(jìn)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)生物發(fā)生、金屬穩(wěn)態(tài)、氧化還原調(diào)節(jié)和氧化折疊、細(xì)胞凋亡以及線粒體動(dòng)力學(xué)和結(jié)構(gòu)的多種途徑。IM是真核細(xì)胞中蛋白質(zhì)最密集的膜，高度不滲透并形成稱為嵴的結(jié)構(gòu)。IM 被認(rèn)為是細(xì)胞器的功能核心，它容納電子傳遞鏈。線粒體基質(zhì)容納了大量的生物合成反應(yīng)以及線粒體遺傳系統(tǒng)。這種區(qū)室化對(duì)于整體細(xì)胞器和細(xì)胞功能至關(guān)重要。

2.線粒體作為代謝中心

代謝通過(guò)為各種細(xì)胞功能提供必要的能量和分子前體并影響基因表達(dá)和信號(hào)傳導(dǎo)途徑，對(duì)于確定細(xì)胞狀態(tài)至關(guān)重要。線粒體是代謝的核心，因?yàn)樗鼈內(nèi)菁{或連接到所有中間代謝途徑，根據(jù)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)、壓力和分化狀態(tài)動(dòng)態(tài)改變其代謝模式。

多功能代謝細(xì)胞器

線粒體最著名的細(xì)胞作用是通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。RC I、III 和 IV 形成電子傳輸鏈，將糖酵解和 TCA 循環(huán)中的還原當(dāng)量轉(zhuǎn)移到最終的電子受體，即吸入氧氣，從而產(chǎn)生CO2和 H2O。

RC的電子轉(zhuǎn)移與質(zhì)子傳輸耦合，從而在IM上產(chǎn)生150-200 mV的巨大電化學(xué)勢(shì)(ΔΨmv)。線粒體ΔΨmv 在線粒體生物學(xué)的許多非ATP相關(guān)方面發(fā)揮作用。包括驅(qū)動(dòng)并調(diào)節(jié)線粒體離子穩(wěn)態(tài)和活性氧(ROS)的產(chǎn)生、線粒體融合和蛋白質(zhì)輸入控制。因此有人提出通過(guò) ΔΨmv 的減少來(lái)檢測(cè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的線粒體功能障礙。此外，ΔΨmv的損失也發(fā)生在細(xì)胞死亡中，通過(guò)凋亡過(guò)程中線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔 (mtPTP) 的開(kāi)放和BCL相關(guān)X (BAX)介導(dǎo)的細(xì)胞色素c釋放。

線粒體代謝可塑性

盡管線粒體保留了一些祖先的功能和反應(yīng)，例如對(duì)病毒感染和溫度的反應(yīng)能力，它們的代謝作用和可塑性發(fā)生了顯著變化。它們合成鐵硫 (Fe/S) 簇，參與合成不可或缺的血紅素輔因子，調(diào)節(jié)膽固醇生物合成。線粒體還產(chǎn)生乙酰輔酶A、羥基酮戊二酸、2-酮戊二酸、琥珀酸和富馬酸等中央調(diào)節(jié)代謝物，這些代謝物可以修飾表觀基因組以調(diào)節(jié)核基因表達(dá)并作為信號(hào)細(xì)胞器發(fā)揮作用，介導(dǎo)整個(gè)生物體的代謝狀態(tài)（圖 2A）。

在細(xì)胞水平上，線粒體通過(guò)信號(hào)通路直接響應(yīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)——細(xì)胞狀態(tài)的關(guān)鍵決定因素。禁食期間，線粒體轉(zhuǎn)變?yōu)樗锌捎萌剂系姆纸獯x氧化燃燒器：葡萄糖、脂質(zhì)、氨基酸和酮體。當(dāng)營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)，通過(guò)非氧依賴性糖酵解產(chǎn)生ATP，從而促進(jìn)線粒體向合成代謝模式的轉(zhuǎn)變。在合成代謝模式中，線粒體利用營(yíng)養(yǎng)碳通過(guò) TCA 和葉酸循環(huán)驅(qū)動(dòng)氨基酸、核苷酸和其他代謝物的產(chǎn)生，以促進(jìn)生長(zhǎng)和修復(fù)（圖 2B）。

從機(jī)制上講，線粒體代謝可塑性與結(jié)構(gòu)可塑性相關(guān)。線粒體的形狀和分布是線粒體分裂、融合和運(yùn)動(dòng)機(jī)器協(xié)同作用的結(jié)果。線粒體結(jié)構(gòu)的這些變化部分是由線粒體分裂和融合的相對(duì)速率決定的，線粒體分裂和融合的相對(duì)速率分別由細(xì)胞質(zhì)中的動(dòng)力相關(guān)GTP 酶 DRP1以及線粒體 OM 和 IM 中的 MFN1/2 和 OPA1 催化。線粒體內(nèi)部和附近生物合成酶的組織和定位也受到細(xì)胞代謝狀態(tài)的調(diào)節(jié)。

除了識(shí)別線粒體的動(dòng)態(tài)變化之外，該領(lǐng)域還開(kāi)始描述細(xì)胞內(nèi)不同的“線粒體類型”。例如，線粒體亞群存在于棕色脂肪細(xì)胞中，其中與線粒體接觸的脂滴專門用于脂質(zhì)儲(chǔ)存，而不相關(guān)的線粒體則在氧化磷酸化中活躍。事實(shí)上，線粒體特化可能更廣泛地通過(guò)與其他細(xì)胞器（例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）的接觸來(lái)介導(dǎo)（圖 3）。

3.構(gòu)建和塑造線粒體

人類線粒體蛋白質(zhì)組約占總細(xì)胞蛋白質(zhì)組的 7%，基于質(zhì)譜的方法已經(jīng)解決了線粒體子區(qū)室的組成以及蛋白質(zhì)在其中如何相互作用，但仍然需要對(duì)增殖細(xì)胞和有絲分裂后細(xì)胞之間、不同組織和細(xì)胞類型之間、甚至細(xì)胞內(nèi)線粒體之間的線粒體蛋白質(zhì)組如何不同進(jìn)行完整注釋。

與蛋白質(zhì)組一樣，脂質(zhì)組也是復(fù)雜的、膜特異性的和動(dòng)態(tài)的，有超過(guò) 200 個(gè)物種，包括主要的線粒體甘油脂、磷脂酰膽堿 (PC) 和磷脂酰乙醇胺 (PE)，以及獨(dú)特的標(biāo)志性脂質(zhì)——心磷脂 (CL)。除了類固醇激素合成細(xì)胞中的線粒體外，線粒體還含有少量的鞘脂和甾醇。在肝臟中，線粒體脂質(zhì)組以與核脂質(zhì)組相反的方式以晝夜、可能是晝夜節(jié)律定向的方式振蕩，這突出表明細(xì)胞脂質(zhì)流是細(xì)胞和有機(jī)體穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。

核編碼線粒體蛋白生物合成

核編碼線粒體蛋白的生物發(fā)生是在胞質(zhì)核糖體上靠近線粒體OM的地方啟動(dòng)的，胞質(zhì)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）可防止線粒體前體蛋白在胞質(zhì)中積累。IM的ΔΨmv 也是前體輸入所必需的，并且部分通過(guò)對(duì)相對(duì)基本的線粒體輸入信號(hào)的電泳效應(yīng)來(lái)幫助輸入。

在超出輸入和 UPS 周轉(zhuǎn)機(jī)制能力的情況下，胞質(zhì)前體蛋白的積累和輸入可能會(huì)停止，這種情況稱為線粒體前體過(guò)度積累應(yīng)激 (mPOS)。mPOS 激活多種細(xì)胞應(yīng)激途徑，包括上調(diào)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、線粒體 ISRmt 和 mitoCPR（線粒體受損蛋白輸入反應(yīng)）、線粒體自噬和細(xì)胞死亡的途徑。線粒體蛋白輸入的遺傳缺陷會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病、肌病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥和心血管疾病。

線粒體編碼蛋白質(zhì)的生物合成

在人類中，16.6 kb的環(huán)狀 mtDNA包含37個(gè)基因：22個(gè)tRNA和兩個(gè)核糖體 RNA，用于 mtDNA 編碼的13種結(jié)構(gòu)蛋白的線粒體翻譯，這些結(jié)構(gòu)蛋白是呼吸鏈蛋白復(fù)合物 I、III、IV 和 V 的核心成分。線粒體基因表達(dá)的整個(gè)過(guò)程是相互關(guān)聯(lián)的，產(chǎn)生可以使用超分辨率顯微鏡可視化的RNA顆粒凝聚。冷凍電子顯微鏡已經(jīng)捕獲了線粒體核糖體結(jié)構(gòu)，包括人類的線粒體核糖體結(jié)構(gòu)，除了線粒體編碼的16S和12S rRNA之外，核糖體還擁有第三種完整的 RNA 成分：tRNA-Val，在mtDNA中編碼并以相等的化學(xué)計(jì)量存在。

核編碼和線粒體編碼的翻譯產(chǎn)物集中在 I、III、IV 和 V 呼吸復(fù)合體的生物發(fā)生上。如何協(xié)調(diào)這是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。在酵母中，胞質(zhì)翻譯控制線粒體翻譯，以促進(jìn)平衡的線粒體和胞質(zhì)蛋白質(zhì)合成。相比之下，在人體細(xì)胞中，抑制一個(gè)系統(tǒng)引起的失衡在短期內(nèi)不會(huì)影響另一個(gè)系統(tǒng)。線粒體和核基因組之間的通訊錯(cuò)誤可能會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激途徑（例如 ISRmt）的激活。

線粒體脂質(zhì)生物發(fā)生

與線粒體蛋白質(zhì)組一樣，細(xì)胞器脂質(zhì)組由線粒體外和線粒體衍生成分組合而成（圖 4）。線粒體 IM 擁有甘油脂 PE和CL以及古老電子載體脂質(zhì)CoQ的重要從頭生物合成途徑。PE是OM和IM中豐富的脂質(zhì)，而CL是 IM 高度富集的。它們共同在 IM 結(jié)構(gòu)和組織中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是線粒體融合、呼吸復(fù)合體完整性和嵴形態(tài)發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子。PC是線粒體中細(xì)胞器完整性所需的主要磷脂，必須從 ER 或其他細(xì)胞器膜獲取。PC通過(guò)多種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白整合到OM中，并通過(guò)線粒體內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白STARD7轉(zhuǎn)移到 IM。

膜接觸位點(diǎn)的線粒體脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)

線粒體還可以通過(guò)外膜脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和其他細(xì)胞器獲取脂質(zhì)，外膜脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白創(chuàng)建膜接觸位點(diǎn)，作為將兩個(gè)細(xì)胞器結(jié)合在一起的束縛復(fù)合物的一部分。在這些位點(diǎn)，線粒體主要與 ER 以及其他細(xì)胞器（例如溶酶體/液泡、內(nèi)體和脂滴）合作。膜接觸位點(diǎn)進(jìn)出線粒體的脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)姆肿踊A(chǔ)和調(diào)節(jié)是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。線粒體接觸位點(diǎn)的組成和功能很復(fù)雜，因?yàn)椴煌慕佑|位點(diǎn)復(fù)合物可以共定位并以組合方式發(fā)揮作用。通過(guò)控制脂質(zhì)通量，它們形成一個(gè)包含所有細(xì)胞膜的更大的連接網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)可以重新配置以冗余地相互補(bǔ)償，以控制脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)（圖 4）。

線粒體基因組的維護(hù)

幾乎所有維持線粒體DNA、調(diào)節(jié)線粒體DNA拷貝數(shù)以及表達(dá)線粒體DNA編碼基因所需的蛋白質(zhì)都是由核DNA編碼的。利用這一特征來(lái)調(diào)節(jié) mtDNA 轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)以滿足代謝需求。人類的線粒體基因表達(dá)水平在組織和個(gè)體水平上都有顯著差異，其基礎(chǔ)尚未完全了解，但可能對(duì)于滿足組織特異性能量需求、與線粒體代謝物產(chǎn)生的組織特異性需求平衡很重要。

每個(gè)細(xì)胞的線粒體DNA拷貝數(shù)根據(jù)細(xì)胞類型而變化，并且在細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變過(guò)程中受到高度調(diào)控。然而，哪些因素限制了有絲分裂后和增殖細(xì)胞中不同細(xì)胞類型的特定 mtDNA 量仍不完全清楚。最近的一項(xiàng)研究使用了300,000個(gè)人樣本，確定了幾個(gè)影響mtDNA拷貝數(shù)和異質(zhì)變體選擇的核位點(diǎn)，與小鼠遺傳學(xué)一致。

在人類中，線粒體DNA是通過(guò)母系單親遺傳的：父系線粒體被線粒體自噬主動(dòng)降解。鑒于此，線粒體替代療法已成為預(yù)防 mtDNA傳播疾病的工具。該方法將攜帶突變線粒體DNA的母親的卵母細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到健康線粒體供體的去核卵母細(xì)胞中，然后由精子受精。目前，這種方法是唯一允許的種系基因改造。它僅在特定國(guó)家獲得批準(zhǔn)，并且嚴(yán)格限于患有由mtDNA突變引起的疾病復(fù)發(fā)的家庭。

4.調(diào)節(jié)線粒體

利用線粒體脂質(zhì)組和蛋白質(zhì)組的可塑性，使線粒體功能與細(xì)胞類型和細(xì)胞狀態(tài)依賴性代謝需求相匹配。這種可塑性是轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后調(diào)節(jié)的產(chǎn)物，涉及順行細(xì)胞核到線粒體，以及逆行線粒體到細(xì)胞核信號(hào)。

線粒體的轉(zhuǎn)錄控制

線粒體生物合成網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子是過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑1-α蛋白 (PGC-1α)。該轉(zhuǎn)錄共激活因子與多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用，例如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)家族，以控制線粒體FAO相關(guān)基因的表達(dá)。PGC-1α激活核呼吸因子1/2的表達(dá)，這對(duì)于增加參與線粒體生物發(fā)生的基因（例如 mtDNA 拷貝數(shù)調(diào)節(jié)因子 TFAM）的表達(dá)至關(guān)重要。PGC-1α 網(wǎng)絡(luò)的作用超越了線粒體——該網(wǎng)絡(luò)協(xié)調(diào)代謝程序，例如糖異生、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和脂肪生成。

能量傳感器 AMPK 和 mTORC1 等營(yíng)養(yǎng)傳感器是關(guān)鍵的細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝調(diào)節(jié)因子。它們作用于轉(zhuǎn)錄和調(diào)節(jié)線粒體組成、行為和功能的因子的上游。AMPK 感知能量狀態(tài)，由許多改變 ATP與AMP比率的線粒體應(yīng)激原激活。當(dāng)被激活時(shí)，AMPK 會(huì)磷酸化其多種底物，包括 PGC-1α，通過(guò)增加線粒體自噬通量等方式將細(xì)胞代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉纸獯x程序。mTORC1激活誘導(dǎo)線粒體轉(zhuǎn)變?yōu)楹铣纱x修復(fù)模式。mTORC1 還直接磷酸化關(guān)鍵的脂質(zhì)代謝酶，例如 LIPIN，一種限速磷脂生物合成酶，它消耗生長(zhǎng)信號(hào)脂質(zhì) PA，用于 DAG 生產(chǎn)和脂肪儲(chǔ)存。抑制 mTORC1 通過(guò)刺激自噬和線粒體自噬激活分解代謝狀態(tài)。

線粒體的翻譯控制

線粒體翻譯組正在成為一種針對(duì)線粒體功能進(jìn)行簡(jiǎn)便調(diào)節(jié)的機(jī)制。線粒體蛋白的局部 mRNA合成可能在線粒體生物發(fā)生和應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用，特別是在神經(jīng)元等高度極化的細(xì)胞中。ER-線粒體接觸位點(diǎn)蛋白與編碼線粒體蛋白的 mRNA 結(jié)合，與胞質(zhì)翻譯無(wú)關(guān)。線粒體翻譯組還受到高度保守的胞漿蛋白簇線粒體同源物(CLUH) 的調(diào)節(jié)，其功能是增加編碼線粒體靶向蛋白的核編碼 mRNA的穩(wěn)定性和翻譯。

線粒體功能的翻譯后控制

在翻譯后水平，20多種線粒體蛋白酶的作用發(fā)揮著重要作用。除了質(zhì)量控制功能之外，他們還調(diào)整蛋白質(zhì)組，使線粒體功能與細(xì)胞類型和狀態(tài)依賴性代謝需求相匹配。例如，基于IMS的AAA蛋白酶YME1L對(duì)線粒體脂質(zhì)組的調(diào)節(jié)是細(xì)胞中的一種調(diào)節(jié)翻譯后機(jī)制，YME1L 降解40多種關(guān)鍵線粒體蛋白，包括 IM 中蛋白轉(zhuǎn)位酶的調(diào)節(jié)亞基。

5.線粒體質(zhì)量控制和修復(fù)

線粒體功能障礙以逆行方式發(fā)出信號(hào)，以引發(fā)分階段進(jìn)展的相應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)。這些范圍從促進(jìn)修復(fù)的重塑代謝途徑到通過(guò)微自噬、線粒體自噬、和線粒體衍生的囊泡介導(dǎo)的途徑去除受損蛋白質(zhì)。當(dāng)超過(guò)這些途徑的容量時(shí)，細(xì)胞會(huì)因細(xì)胞凋亡、鐵死亡或焦亡而死亡，具體取決于信號(hào)和細(xì)胞/組織環(huán)境。

線粒體蛋白酶

線粒體蛋白酶是線粒體質(zhì)量控制的一線反應(yīng)者。AAA蛋白酶定位于 IMS、IM和基質(zhì)，并與導(dǎo)入和組裝機(jī)器相關(guān)，在其中監(jiān)測(cè)、提取和降解錯(cuò)誤折疊、錯(cuò)誤組裝和受損的蛋白質(zhì)：IM中的YME1L的活性位點(diǎn)定位于 IMS；可溶性ClpXP和 LonP存在于基質(zhì)中。

雖然一些線粒體蛋白酶（例如 YME1L）具有組成型活性，但線粒體金屬蛋白酶 OMA1 在未受應(yīng)激的細(xì)胞中大多處于休眠狀態(tài)。它會(huì)因 ΔΨmv、熱量和毒素的損失而被激活，并發(fā)揮獨(dú)特的質(zhì)量控制促生存作用。OPA1 抑制劑已被提議作為癌癥治療的候選藥物。

囊泡介導(dǎo)的線粒體周轉(zhuǎn)和線粒體自噬

線粒體蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)也由蛋白質(zhì)劃分為出芽膜泡狀結(jié)構(gòu) (MDV) 介導(dǎo)，這可能相當(dāng)于線粒體外膜 (SPOT) 和線粒體衍生區(qū)室 (MDC) 陽(yáng)性的結(jié)構(gòu)。這些囊泡的產(chǎn)生可能是保守的，具有多種功能，其中包括質(zhì)膜線粒體抗原呈遞、降解介導(dǎo)的質(zhì)量控制以及通過(guò)與過(guò)氧化物酶體等細(xì)胞器融合而發(fā)出的信號(hào)（圖 3）。

最了解的線粒體質(zhì)量控制途徑是選擇性巨自噬或線粒體自噬，它將整個(gè)或部分線粒體（分段線粒體自噬）引導(dǎo)至溶酶體進(jìn)行降解。該機(jī)制取決于Pink1激酶。其他不依賴于泛素的線粒體自噬途徑由 OM 受體蛋白（例如 NIX、BNIP3 和 FUNDC1）啟動(dòng)。

線粒體自噬在正常生理學(xué)中發(fā)生在體內(nèi)，通常以細(xì)胞自主的方式發(fā)生，因此可以在組織的相鄰細(xì)胞中被激活或停滯。因此單細(xì)胞分析在與線粒體自噬相關(guān)的疾病模型中具有十分重要的意義。

線粒體綜合應(yīng)激反應(yīng)（ISRmt）

ISRmt是哺乳動(dòng)物線粒體逆行的主要途徑。信號(hào)通路涉及應(yīng)激蛋白酶OMA和線粒體蛋DAP3結(jié)合細(xì)胞死亡增強(qiáng)子1(DELE1)。ISRmt 可能是有益的，也可能是有害的，具體取決于疾病情況。

ATF轉(zhuǎn)錄因子協(xié)調(diào)ISRmt的轉(zhuǎn)錄臂，這與其他eIF2α蛋白激酶 GCN2、PKR和 PERK發(fā)起的傳統(tǒng) ISR反應(yīng)相似但不完全重疊，這些蛋白激酶感知不同類型的壓力。

ISRmt的代謝臂通過(guò)將能量代謝轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓瑢⑵咸烟茄苌奶家龑?dǎo)至絲氨酸生物合成以及葉酸循環(huán)和 1C代謝，并通過(guò)上調(diào)線粒體葉酸循環(huán)，將細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾迯?fù)代謝狀態(tài)。1C代謝高度保守并存在于線粒體祖先中，表明其動(dòng)態(tài)代謝途徑結(jié)構(gòu)的實(shí)用性，可以在營(yíng)養(yǎng)充足的條件下靈活地為細(xì)胞產(chǎn)生生長(zhǎng)成分，在多細(xì)胞生物中進(jìn)行定制，以優(yōu)先考慮特定細(xì)胞類型的需求。從頭絲氨酸合成是慢性 ISRmt 反應(yīng)的主要組成部分，也是 1C 單位的主要來(lái)源，有助于核苷酸、谷胱甘肽和磷脂的合成。

6.線粒體在先天免疫和炎癥中的作用

雖然組織損傷導(dǎo)致線粒體抗原釋放到細(xì)胞外位點(diǎn)和炎癥，但病毒感染可以觸發(fā)線粒體將其成分釋放到細(xì)胞質(zhì)中。這些成分中包括線粒體遺傳系統(tǒng)的元素——線粒體DNA、RNA和線粒體衍生的甲酰肽 (mDAMP)——它們可以作為先天免疫系統(tǒng)的有效促炎激動(dòng)劑。這些 mDAMP 激活細(xì)胞模式識(shí)別受體 (PRR)，例如雙鏈DNA傳感器環(huán)GMP-AMP 合酶 (cGAS)/IFN基因刺激劑 (STING) 途徑和 dsRNA 傳感器 RIG-I。

線粒體釋放mtDNA和mtRNA的機(jī)制仍然只有部分了解，并且主要基于培養(yǎng)細(xì)胞的研究。已經(jīng)描述了兩種基于孔的機(jī)制，它們是由OM中BAX/BAK或VDAC 的低聚形成的。mDAMP 介導(dǎo)的炎癥似乎與線粒體和年齡相關(guān)疾病高度相關(guān)，但需要做大量工作來(lái)了解線粒體在先天免疫中的潛在機(jī)制以及疾病和組織選擇性效應(yīng)。

7.線粒體疾病的組織特異性機(jī)制

調(diào)節(jié)線粒體復(fù)制體和核苷酸庫(kù)的酶功能障礙是人類線粒體疾病的一個(gè)重要原因，也是其組織特異性表現(xiàn)的一個(gè)很好的例子，mDAMP是導(dǎo)致這種結(jié)果的新貢獻(xiàn)者。線粒體DNA耗竭綜合征(MDS)的表型通常出現(xiàn)較早，且其表現(xiàn)僅限于特定組織，例如骨骼肌或肝臟和大腦。這些疾病最常見(jiàn)的原因是DNA聚合酶γ、POLG1的突變。

線粒體疾病的變異性反映在它們?cè)谏窠?jīng)系統(tǒng)中的廣泛表現(xiàn)，涵蓋神經(jīng)系統(tǒng)疾病的整個(gè)領(lǐng)域。存在一些基因型-表型相關(guān)性，但發(fā)病機(jī)制的潛在途徑各不相同，并影響不同的神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞類型。事實(shí)上，即使是“典型的”線粒體腦疾病也不存在。因此，沒(méi)有一種單一的治療方法可能對(duì)所有線粒體腦疾病都有益，甚至一種疾病也可能需要多個(gè)不同的靶點(diǎn)作為治療策略。

8.線粒體衰老機(jī)制

自從Denham Harman提出線粒體衰老理論以來(lái)，線粒體在衰老中的作用引起了人們的關(guān)注。他提出，線粒體DNA突變?cè)谒ダ线^(guò)程中不斷積累，從而增加了自由基種類，從而進(jìn)一步增加了線粒體DNA突變。從那時(shí)起，ROS就被認(rèn)為是衰老的一個(gè)重要因素，但支持這一觀點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)仍然很少。

“線粒體功能障礙”被認(rèn)為是衰老標(biāo)志網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點(diǎn)，影響其他關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程并導(dǎo)致與年齡相關(guān)的病理。關(guān)鍵問(wèn)題是：線粒體的哪些特征發(fā)生改變并導(dǎo)致與年齡相關(guān)的變化？我們認(rèn)為線粒體對(duì)衰老的核心貢獻(xiàn)是多方面的，在于它們響應(yīng)外在和內(nèi)在信號(hào)傳導(dǎo)和壓力而促進(jìn)代謝狀態(tài)轉(zhuǎn)變的能力，以及它們?cè)谘装Y和干細(xì)胞維持中的作用。

表觀基因組和線粒體功能

表觀基因組的變化是衰老的一個(gè)標(biāo)志，并促進(jìn)衰老過(guò)程。線粒體TCA循環(huán)和 1C 途徑為組蛋白和基因組修飾提供必需的輔助因子。主要甲基供體 SAM 用于兩個(gè)靶標(biāo)的甲基化，而TCA代謝物α-KG在去甲基化中作為 5-甲基胞嘧啶羥化酶（例如TET家族）的共底物。這提出了一個(gè)有趣的可能性，即生物衰老的 Horvath 時(shí)鐘依賴于特定位點(diǎn) DNA 甲基化的變化。另外，組蛋白乙?；腿ヒ阴；仓苯邮芫€粒體代謝調(diào)節(jié)。此外，線粒體合成代謝和分解代謝狀態(tài)的動(dòng)態(tài)循環(huán)作為壓力和衰老的函數(shù)對(duì)表觀基因組具有廣泛的影響?？傊€粒體代謝的可塑性表明，針對(duì)疾病和衰老相關(guān)表觀遺傳途徑的干預(yù)措施可能會(huì)延長(zhǎng)健康壽命。

9.未來(lái)展望和結(jié)束語(yǔ)

變革性技術(shù)和基于人工智能的方法的驚人發(fā)展最終將能夠解析完整的線粒體原子結(jié)構(gòu)?；谫|(zhì)譜的高通量純化復(fù)合物和化學(xué)交聯(lián)蛋白的蛋白質(zhì)組學(xué)，已開(kāi)始解決完整的線粒體相互作用組?？梢允褂?span style="color: #00159f;">基于人工智能的生成式蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)來(lái)利用這些信息，創(chuàng)建未解決的線粒體復(fù)合物與代謝物和脂質(zhì)復(fù)合物的高分辨率模型。更靈敏、更特異的代謝物生物傳感器可以更深入地了解細(xì)胞器、單細(xì)胞和組織水平的代謝動(dòng)態(tài)，并將我們的代謝理解從原位擴(kuò)展到體內(nèi)。在體內(nèi)，代謝流分析揭示了不同細(xì)胞類型和組織的代謝需求以及有機(jī)體水平的動(dòng)態(tài)變化。此外，通過(guò)成像質(zhì)譜技術(shù)發(fā)展的空間代謝組學(xué)將以越來(lái)越高的分辨率捕獲組織內(nèi)功能單元的代謝。

線粒體作為信號(hào)細(xì)胞器的多方面作用越來(lái)越受到人們的認(rèn)可。線粒體通過(guò)與蛋白質(zhì)和其他大分子結(jié)合，利用代謝物發(fā)出細(xì)胞狀態(tài)信號(hào)，以改變代謝通量以匹配外在或內(nèi)在應(yīng)激，并修改細(xì)胞功能以匹配細(xì)胞類型的特定需求。

線粒體是營(yíng)養(yǎng)感知和代謝的核心，這意味著營(yíng)養(yǎng)是線粒體功能障礙和疾病的重要因素。盡管有明顯的邏輯，但這種相互作用需要進(jìn)行更多研究，特別是因?yàn)轱嬍晨梢猿蔀榫€粒體疾病的治療工具，針對(duì)特定代謝疾病的個(gè)性化飲食的系統(tǒng)研究可能會(huì)成為未來(lái)醫(yī)學(xué)的重要工具。

總之，線粒體處于代謝可塑性的中心，并已進(jìn)化成為多方面的信號(hào)細(xì)胞器。通過(guò)它們的信號(hào)機(jī)制，它們將營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可用性與細(xì)胞和有機(jī)體狀態(tài)相結(jié)合，以滿足細(xì)胞、組織和有機(jī)體水平對(duì)燃料、生長(zhǎng)和修復(fù)的需求。作者預(yù)計(jì)線粒體生物學(xué)的下一個(gè)十年將解開(kāi)健康和長(zhǎng)壽的謎團(tuán)。

參考文獻(xiàn)：Suomalainen A, Nunnari J. Mitochondria at the crossroads of health and disease. Cell. 2024 May 23;187(11):2601-2627. 

來(lái)源于【生信人】

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