過去的50年人類對致癌機(jī)制的理解取得了非凡的進(jìn)展，這些機(jī)制被綜合成為癌癥的標(biāo)志。盡管有這個邏輯框架，我們對機(jī)體全身性表現(xiàn)的分子基礎(chǔ)和癌癥相關(guān)死亡的根本原因的理解仍然不完整。闡明腫瘤如何與遠(yuǎn)處器官相互作用以及多方面的環(huán)境和生理參數(shù)如何影響腫瘤及其宿主，對于預(yù)防和更有效地治療人類癌癥的進(jìn)展至關(guān)重要。

 

今天，小編要和大家分享一篇2024年3月發(fā)表在Cell（影響因子：64.5）上的觀點性文章Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease。作者討論了癌癥作為一種全身性疾病的復(fù)雜性，包括腫瘤的發(fā)生和發(fā)展、腫瘤微環(huán)境和免疫宏觀環(huán)境、衰老、代謝和肥胖、癌癥惡病質(zhì)、晝夜節(jié)律、神經(jīng)系統(tǒng)相互作用、腫瘤相關(guān)血栓形成和微生物組。作者表明，納入人類遺傳變異的模型系統(tǒng)對于破譯這些現(xiàn)象的機(jī)制基礎(chǔ)并闡明基因與環(huán)境的相互作用至關(guān)重要，提供分子腫瘤學(xué)的現(xiàn)代綜合，從而預(yù)防癌癥并改善患者的生活質(zhì)量和癌癥結(jié)果。

 

圖1. 癌癥的標(biāo)志

 

1.背景介紹

 

回顧50年前，當(dāng)《Cell》作為新期刊推出時，癌癥研究的格局發(fā)生了巨大變化。在此期間，利用簡單的模型系統(tǒng)的還原論細(xì)胞生物學(xué)已成為科學(xué)發(fā)現(xiàn)的支柱，對細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞運(yùn)動、侵襲和免疫失調(diào)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生了重要的見解，從而在診斷方面取得了重大進(jìn)展和癌癥治療。盡管取得了這些進(jìn)展，癌癥仍然是全世界死亡的主要原因。

 

目前，關(guān)于癌癥生物學(xué)和遺傳學(xué)的理解正在爆炸式增長，超過1,000個基因被識別出在腫瘤中發(fā)生改變，要么是通過反復(fù)突變而在遺傳上發(fā)生改變，要么是在表觀遺傳上發(fā)生改變，從而導(dǎo)致其調(diào)控和表達(dá)發(fā)生變化。這些知識往往集中于癌細(xì)胞本身及其局部微環(huán)境，使得新一代機(jī)制引導(dǎo)的治療藥物和治療方案成為可能，能使部分患者受益。但是，這些創(chuàng)新的治療策略很少對人類癌癥譜系廣泛有益，而且由于腫瘤產(chǎn)生耐藥性的途徑有很多，能夠顯著延長總體生存期的策略就更少了。

 

24年前，《Cell》在千禧年之初發(fā)表了一篇文章，認(rèn)為幾乎所有腫瘤都獲得了一組共同的性質(zhì)不同的功能能力，這些功能共同使癌細(xì)胞能夠廣泛增殖，同時形成不斷生長并經(jīng)常擴(kuò)散的腫瘤。然而，這種癌癥生物學(xué)并沒有充分考慮進(jìn)化中的腫瘤與宿主遠(yuǎn)處器官之間更廣泛的相互作用，也沒有充分考慮宿主病理生理學(xué)、種系遺傳多樣性和環(huán)境暴露對癌癥發(fā)生和進(jìn)化的影響。不斷擴(kuò)大的（多組學(xué)）研究工具和完善的模型系統(tǒng)現(xiàn)在準(zhǔn)備將癌癥作為一種系統(tǒng)性疾病來解決，這是由于宿主基因組多樣性、偶然事件和人類行為之間復(fù)雜的相互作用而導(dǎo)致的。

 

圖2. 癌癥生物學(xué)和癌癥醫(yī)學(xué)前沿的“復(fù)雜性”

 

簡而言之，作者接下來從以下幾個方面總結(jié)了腫瘤作為系統(tǒng)性疾病的相關(guān)研究：

 

（1）多步腫瘤發(fā)生：癌癥通過基因組不穩(wěn)定性和基因突變以及組織炎癥的顯著表型特征來實現(xiàn)；

 

（2）腫瘤微環(huán)境TME：在 TME 中，細(xì)胞生態(tài)位提供了影響腫瘤行為、治療反應(yīng)和免疫監(jiān)視的獨特棲息地；

 

（3）免疫宏觀環(huán)境：在整個腫瘤進(jìn)展過程中，癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和非免疫基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌分子并釋放到心血管系統(tǒng)中，其作用超出了局部TME；

 

（4）衰老和癌癥：隨著年齡的增長，慢性遺傳損傷的積累、表觀遺傳漂變、組織微環(huán)境的改變（包括衰老細(xì)胞的增加）以及適應(yīng)性和先天免疫的變化，加速了癌癥的發(fā)病率；

 

（5）新陳代謝、飲食和癌癥：代謝改變不僅僅是腫瘤發(fā)生的附帶結(jié)果，而且是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的選擇性要求，是預(yù)防、檢測和治療癌癥的潛在靶點；

 

（6）晝夜節(jié)律和癌癥：幾乎所有哺乳動物細(xì)胞中存在的基因編碼分子振蕩器（“生物鐘”）驅(qū)動的基因表達(dá)和生理學(xué)的節(jié)律紊亂與癌癥發(fā)病率增加有關(guān)；

 

（7）神經(jīng)系統(tǒng)與癌癥：突觸和旁分泌神經(jīng)元活動、癌癥固有的神經(jīng)特征，以及通過免疫系統(tǒng)失調(diào)、血管生成改變和更廣泛的全身效應(yīng)影響癌癥生物學(xué)和癌癥治療反應(yīng)；

 

（8）血栓炎癥與癌癥：血栓栓塞是由于血栓的病理形成而導(dǎo)致的血管阻塞。它是癌癥患者死亡的主要原因，并且與癌癥分期無法解釋的不良預(yù)后相關(guān)；

 

（9）微生物組和癌癥：越來越多的證據(jù)表明腸道和其他組織微生物群對癌癥發(fā)病機(jī)制以及治療反應(yīng)的影響，以及對腫瘤內(nèi)微生物群的影響。

 

2.多步腫瘤發(fā)生

癌癥遺傳學(xué)告訴我們，特定調(diào)節(jié)基因（稱為癌基因，其中RAS 基因是其原型）的突變是癌癥的重要驅(qū)動因素。與腫瘤抑制基因的功能喪失突變相配合，這些互補(bǔ)的遺傳事件可以導(dǎo)致癌癥。

 

然而，“驅(qū)動”癌基因的突變對于腫瘤發(fā)生可能是必要不充分的。早在20 世紀(jì) 40 年代，研究人員提出一些環(huán)境致癌物作為誘變劑和炎癥誘導(dǎo)劑（以煙草煙霧為代表）協(xié)同作用，從而突變引發(fā)和促進(jìn)癌癥。

 

最近的證據(jù)也表明，許多已知或可疑的引發(fā)致癌物本身似乎不會引起突變，而是可能通過刺激其他標(biāo)志（包括但不限于慢性炎癥）來發(fā)揮作用，從而喚醒并引發(fā)突變攜帶潛在致癌突變的細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。

 

一個有意思的觀點是，雖然每種人類癌癥的復(fù)雜性和獨特性是不可否認(rèn)的，但各種癌癥也存在顯著的共性。其中一些共性是普遍的——所有癌癥都涉及相同的細(xì)胞周期機(jī)制，并且?guī)缀跛邪┌Y都表現(xiàn)出p53 通路失活，以及 Myc 和 Ras/磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 通路的混雜激活。此外，有研究認(rèn)為，癌癥表型的主要決定因素不是其獨特的致癌突變，而是其起源的器官/組織。

 

圖3. 癌癥驅(qū)動突變與環(huán)境或內(nèi)源性腫瘤促進(jìn)劑之間的相互作用對癌癥的影響

 

3.腫瘤微環(huán)境TME

 

上面討論的癌癥促進(jìn)劑誘導(dǎo)的炎癥和由此產(chǎn)生的多步驟腫瘤發(fā)生與復(fù)雜的多細(xì)胞TME及其相關(guān)的細(xì)胞外環(huán)境的階段特異性改變交織在一起，這些改變逐漸與癌細(xì)胞共同進(jìn)化。

 

TME中的細(xì)胞生態(tài)位由不同的細(xì)胞群組成，包括癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、脈管系統(tǒng)、脂肪、神經(jīng)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分。每個生態(tài)位可能通過支持其內(nèi)癌細(xì)胞的特定特征，以不同的方式促進(jìn)腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。

 

在轉(zhuǎn)移定植的背景下，癌癥生態(tài)位的重要性尤其明顯，其中轉(zhuǎn)移細(xì)胞在種植新器官時必須重建支持性環(huán)境。值得注意的是，轉(zhuǎn)移可能在原發(fā)腫瘤切除數(shù)年后爆發(fā)，這一事實表明具有轉(zhuǎn)移能力的細(xì)胞可以以非增殖、休眠狀態(tài)駐留在遠(yuǎn)處器官中。然而，這些休眠生態(tài)位的特性以及它們?nèi)绾坞S時間變化以重新喚醒癌細(xì)胞仍然很大程度上未知。

 

目前，在表征TME內(nèi)的細(xì)胞生態(tài)位方面取得了重大技術(shù)進(jìn)步，揭示了它們的動態(tài)和復(fù)雜本質(zhì)。先進(jìn)的成像技術(shù)、單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、多重高分辨率成像技術(shù)和生態(tài)位標(biāo)記策略使研究人員能夠識別不同的細(xì)胞群并繪制它們在腫瘤內(nèi)的空間組織圖。通過識別對細(xì)胞生態(tài)位維持和腫瘤進(jìn)展至關(guān)重要的特定標(biāo)記物或信號通路，利用細(xì)胞生態(tài)位內(nèi)的脆弱性開發(fā)有效的治療策略的具有巨大臨床潛力。

 

圖4. 腫瘤微觀和宏觀環(huán)境

 

4.免疫宏觀環(huán)境

 

腫瘤引起的免疫系統(tǒng)擾動的影響超出了局部腫瘤免疫環(huán)境，涉及腫瘤發(fā)生過程中全身免疫景觀的顯著改變。在整個腫瘤進(jìn)展過程中，癌細(xì)胞、免疫細(xì)胞和非免疫基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的旁分泌分子并釋放到心血管系統(tǒng)中，其作用超出了局部 TME。

 

已經(jīng)確定了在癌癥進(jìn)展過程中導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)分子釋放的幾種機(jī)制：

 

首先，腫瘤本身可以以自分泌方式作用于鄰近的腫瘤和非腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致免疫和非免疫細(xì)胞的激活；

 

其次，化療藥物可能會加劇惡性和非惡性細(xì)胞中通常活躍的細(xì)胞衰老程序，從而導(dǎo)致大量促炎細(xì)胞因子（例如白細(xì)胞介素）分泌；

 

第三，遺傳不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞激活DNA損傷傳感器，產(chǎn)生1型干擾素或激活炎癥小體和 IL- 1β的產(chǎn)生，作用于基質(zhì)細(xì)胞和骨髓祖細(xì)胞；

 

第四，受患者飲食和環(huán)境影響的微生物元素可導(dǎo)致激活表達(dá)模式識別受體的細(xì)胞并釋放炎癥分子，例如 IL-6、IL-1β 和腫瘤壞死因子 (TNF)；

 

最后，遺傳不穩(wěn)定的腫瘤細(xì)胞或周圍基質(zhì)和免疫細(xì)胞產(chǎn)生的應(yīng)激誘導(dǎo)代謝物也可以主動釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。

 

圖5. 促腫瘤性骨髓失調(diào)的局部和全身驅(qū)動因素

 

5.衰老和癌癥

 

大多數(shù)癌癥發(fā)生在60歲以上的人群中。癌癥與年齡相關(guān)的增加可歸因于多種因素，包括慢性遺傳損傷的積累、表觀遺傳漂變、組織微環(huán)境的改變（包括衰老細(xì)胞的增加）以及適應(yīng)性和先天免疫的變化。這些因素可以改變組織穩(wěn)態(tài)，從而改變適應(yīng)性，從而能夠選擇對這種改變的景觀做出反應(yīng)的突變細(xì)胞的增殖擴(kuò)張。衰老還會影響ECM，ECM是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和其他非腫瘤細(xì)胞分泌的 TME的核心成分。ECM通過機(jī)械傳導(dǎo)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞行為。衰老的成纖維細(xì)胞釋放的分子可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生顯著變化，影響信號傳導(dǎo)途徑、活性氧 (ROS) 反應(yīng)和代謝，以及從增殖休眠中蘇醒。

 

衰老是一種應(yīng)激反應(yīng)，其特征是增殖穩(wěn)定停止，細(xì)胞形態(tài)、基因表達(dá)、染色質(zhì)狀態(tài)發(fā)生變化，以及細(xì)胞因子分泌增加。由于缺乏衰老狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)記，衰老細(xì)胞的明確識別變得復(fù)雜。此外，還有幾種密切相關(guān)的細(xì)胞狀態(tài)，例如靜止、休眠、滯育和耐藥持久（DTP）細(xì)胞，它們與衰老細(xì)胞具有共同的特征。此外，衰老領(lǐng)域的經(jīng)典觀念認(rèn)為衰老細(xì)胞的增殖停滯是不可逆的，但越來越多的證據(jù)表明衰老也是可逆的。

 

在癌細(xì)胞中，衰老可由基因毒性應(yīng)激（由化療或放療引起；稱為“治療誘導(dǎo)的衰老”）、氧化應(yīng)激或過度激活的有絲分裂信號傳導(dǎo)引發(fā)。增殖抑制在短期內(nèi)被認(rèn)為對癌癥治療有益。然而，從長遠(yuǎn)來看，衰老癌細(xì)胞的持續(xù)存在可能是不利的，因為它會產(chǎn)生發(fā)炎的微環(huán)境，從而充當(dāng)腫瘤促進(jìn)劑。有一種所謂的衰老療法，通過殺死衰老的癌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和附帶影響的正常細(xì)胞，從而避免癌癥中衰老的不良表型效應(yīng)?；谶@些考慮，提出了一種“一拳兩拳”的癌癥治療方法，包括先進(jìn)行衰老誘導(dǎo)療法，然后進(jìn)行衰老療法。這種療法需要了解哪些促衰老藥物與抗衰老藥物的組合最活躍，以及這些藥物對的背景依賴性。

 

6.新陳代謝、飲食和癌癥

 

癌癥中代謝和細(xì)胞能量學(xué)的廣泛失調(diào)表明，代謝改變不僅僅是腫瘤發(fā)生的附帶結(jié)果，而且是腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的選擇性要求。在癌變早期，癌細(xì)胞被選擇進(jìn)行代謝重編程，最大限度地提高微環(huán)境中營養(yǎng)物質(zhì)的生產(chǎn)和供應(yīng)，以滿足異常生長所需的代謝需求。然而，腫瘤代謝與全身代謝之間的相互關(guān)系在很大程度上仍未被探索。

 

在TME中，癌細(xì)胞利用非癌細(xì)胞以提供代謝支持并補(bǔ)充營養(yǎng)貧乏的腫瘤環(huán)境，而在宏觀環(huán)境中，腫瘤通過分泌特定的信號分子或改變營養(yǎng)的可用性直接改變宿主的全身代謝，或通過免疫系統(tǒng)對遠(yuǎn)處器官代謝重編程間接改變?nèi)泶x，促進(jìn)癌癥相關(guān)的全身表現(xiàn)，包括轉(zhuǎn)移、抗癌抵抗治療、癌癥相關(guān)惡病質(zhì)和死亡。由于全身代謝的這些改變很早就開始，了解它們可以指導(dǎo)并能夠設(shè)計旨在保護(hù)宿主代謝和限制晚期癌癥的全身表現(xiàn)的策略。

 

此外，代謝紊亂以及受運(yùn)動等因素影響的健康生理狀態(tài)的變化可能會影響癌癥的發(fā)生和進(jìn)展，并且可能涉及宿主基因組、飲食、身體狀態(tài)、生理狀態(tài)和微生物組之間的相互作用。大約4%–8%的癌癥直接歸因于肥胖，但隨著肥胖率的增長，這一統(tǒng)計數(shù)據(jù)將迅速增加，特別是在低收入和中等收入國家國家。盡管減少肥胖和增加定期身體活動的策略是明顯的干預(yù)措施，具有預(yù)防或治療癌癥的潛力，但肥胖與癌癥之間的機(jī)制聯(lián)系仍不清楚。 

 

圖6. 癌癥作為一種全身性疾病

 

7.晝夜節(jié)律和癌癥

 

腫瘤-宿主動力學(xué)的一個鮮為人知的方面涉及對癌細(xì)胞行為和治療反應(yīng)的潛在時間影響。晝夜節(jié)律描述的是光、溫度和地球環(huán)境其他方面的24小時振蕩，以及由幾乎所有哺乳動物細(xì)胞中存在的基因編碼分子振蕩器（“生物鐘”）驅(qū)動的基因表達(dá)和生理學(xué)的每日波動。

 

哺乳動物生物鐘基于轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)，其中最關(guān)鍵的是轉(zhuǎn)錄因子CLOCK和BMAL1形成的異二聚體驅(qū)動PERIOD (PER1–3) 和 CRYPTOCHROME (CRY1 和2) 的表達(dá)。PER2和CRY2 均已被證明可以影響腫瘤抑制因子P53，CRY2 還會刺激癌蛋白c-MYC的周轉(zhuǎn)，這些可能解釋與晝夜節(jié)律異常相關(guān)的癌癥發(fā)病率增加。另外也有研究表明，免疫反應(yīng)受損可能會導(dǎo)致晝夜節(jié)律破壞時腫瘤生長增加。

 

8.神經(jīng)系統(tǒng)與癌癥

 

近年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)已成為腫瘤與宿主相互作用的關(guān)鍵組成部分。神經(jīng)系統(tǒng)控制著生理傷口愈合、組織發(fā)育和器官發(fā)生，以及整個生命過程中的體內(nèi)平衡和可塑性，但神經(jīng)系統(tǒng)似乎在癌癥的調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著重要作用。具體來說，突觸和旁分泌神經(jīng)元活動以及癌癥固有的神經(jīng)特征可以控制癌癥的發(fā)生、生長、擴(kuò)散和治療抵抗；相反，腫瘤會對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，甚至對其進(jìn)行重新編程，導(dǎo)致有害的反饋循環(huán)。此外，神經(jīng)系統(tǒng)通過免疫系統(tǒng)失調(diào)、血管生成改變和更廣泛的全身效應(yīng)影響癌癥生物學(xué)和癌癥治療反應(yīng)。

 

轉(zhuǎn)化癌癥-神經(jīng)科學(xué)的未來研究將需要解決三個要點：

 

（1）繪制神經(jīng)癌癥相互作用的圖譜（例如突觸、旁分泌和全身），包括神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白、神經(jīng)肽和激素的類別與不同的腫瘤實體和疾病階段相關(guān)，這需要結(jié)合分子成像、循環(huán)生物標(biāo)志物以及新鮮切除的腫瘤組織的形態(tài)學(xué)、神經(jīng)生理學(xué)和分子分析；

 

（2）開發(fā)信息豐富的生物標(biāo)志物來監(jiān)測特定患者的神經(jīng)癌相互作用；

 

（3）建立最佳的聯(lián)合治療伙伴，例如免疫療法。由于神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)和內(nèi)科領(lǐng)域有超過100種針對神經(jīng)信號通路的藥物獲得批準(zhǔn)，因此藥物的再利用可能是有效的，例如抗癲癇藥物吡侖帕奈針對AMPA受體亞型的刺激性神經(jīng)元癌突觸的臨床試驗就證明了這一點。

 

9.血栓炎癥與癌癥

 

血栓栓塞是由于血栓的病理形成而導(dǎo)致的血管阻塞。它是癌癥患者死亡的主要原因，并且與癌癥分期無法解釋的不良預(yù)后相關(guān)。癌癥患者發(fā)生血栓的風(fēng)險是普通人群的9倍，并且與癌癥相關(guān)的血栓栓塞的發(fā)病率正在上升。

 

血栓形成涉及凝血和炎癥介質(zhì)之間的相互作用。中性粒細(xì)胞是最豐富的骨髓白細(xì)胞，通過釋放中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NET）促進(jìn)血栓炎癥，NET是組蛋白、蛋白水解酶和 DNA 的帶負(fù)電荷組合，可激活血栓形成。許多類型的癌癥都會引發(fā)中性粒細(xì)胞的強(qiáng)效免疫抑制和促血管生成功能，從而促進(jìn)腫瘤生長和/或擴(kuò)散。此外，NET的釋放已被證明可以促進(jìn)血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞截留，從而通過物理屏蔽腫瘤免受細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用，或通過重塑局部微環(huán)境來喚醒休眠的癌細(xì)胞，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。不過，也有研究表明NET具有細(xì)胞毒性，并且已被證明可以通過相關(guān)蛋白水解酶和組蛋白的作用殺死腫瘤細(xì)胞。

 

許多因素可以改變癌癥患者治療期間的血栓形成風(fēng)險，包括手術(shù)、化療、感染和靜脈注射治療藥物。因此，未來需要開發(fā)在整個癌癥管理過程中監(jiān)測血栓形成風(fēng)險的方法，以改進(jìn)預(yù)防和治療策略。

 

圖7. 血栓炎癥和癌癥

 

10.微生物組和癌癥

 

越來越多的證據(jù)表明，微生物組對人類惡性腫瘤的疾病發(fā)病機(jī)制和治療結(jié)果有著不同程度的深刻影響，最近強(qiáng)調(diào)多態(tài)性微生物組是癌癥的標(biāo)志性表型特征。

 

腸道內(nèi)的微生物通過多種不同的機(jī)制對免疫和癌癥產(chǎn)生多種影響。例如，在結(jié)直腸癌中，它們可以直接調(diào)節(jié)促進(jìn)癌變的細(xì)胞成分，并影響全身免疫和抗腫瘤免疫。最近的研究還表明，飲食攝入會影響腸道微生物群和免疫治療反應(yīng)和毒性，從而提供了用于治療干預(yù)的潛在策略。

 

此外，核酸測序和成像分析揭示了各種人類癌癥中存在腫瘤內(nèi)微生物。最初，腫瘤內(nèi)微生物組研究主要集中在胃腸道癌癥和微生物可到達(dá)的粘膜部位。然而，2020年，兩項具有里程碑意義的研究報道了許多實體癌類型中的腫瘤類型特異性細(xì)菌群落，表明癌癥患者血液中細(xì)菌核酸的診斷潛力。同樣，癌癥類型特異性的腫瘤內(nèi)真菌群落也已被報道。然而，最近的數(shù)據(jù)重新分析引起了人們對腫瘤類型特異性微生物群流行的重要擔(dān)憂，特別是在癌細(xì)胞內(nèi)部，突出了數(shù)據(jù)集中的微生物污染、人類DNA污染和機(jī)器學(xué)習(xí)問題。因此，雖然有令人信服的證據(jù)表明特定癌癥類型（例如結(jié)直腸癌）中存在腫瘤感染微生物，現(xiàn)在對于人類癌癥類型中真正的腫瘤類型特異性微生物組的普遍性存在爭議。

 

11.未來策略旨在利用癌癥的復(fù)雜性

 

40年來，人類癌癥的基因工程小鼠模型已經(jīng)闡明了多步腫瘤發(fā)生和惡性進(jìn)展的機(jī)制，并且越來越多地闡明了對治療的反應(yīng)和適應(yīng)性抵抗。然而，本綜述中討論的癌癥復(fù)雜性范圍無法在此類模型中得到充分解決，包括評估基因的影響-環(huán)境（GxE）相互作用。因此，為了應(yīng)對癌癥復(fù)雜性的挑戰(zhàn)以及將其照明轉(zhuǎn)化為更好的人類癌癥治療方法，進(jìn)一步完善和利用其他模型系統(tǒng)是極其重要的。

 

在一種模擬GxE 對癌癥影響的方法中，可以考慮小鼠遺傳多樣性。這種多樣性可以通過對遺傳參考群體(GRP) 的研究來實現(xiàn)。這種基因多樣化的小鼠不僅可用于研究保護(hù)性或誘發(fā)癌癥發(fā)展的遺傳擾動，還可用于研究環(huán)境調(diào)節(jié)劑，包括飲食挑戰(zhàn)、壓力源，藥物干預(yù)。此外，人類細(xì)胞和組織的離體系統(tǒng)也將日益完善并創(chuàng)造性地應(yīng)用于闡明癌癥復(fù)雜性的潛在機(jī)制。腫瘤源性外植體和器官芯片技術(shù)為這些挑戰(zhàn)提供了額外的解決方案，這可能通過允許具有代表性TME 的適當(dāng)且多樣化的人類癌癥模型來增強(qiáng)癌癥藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)?；颊邅碓吹漠惙N移植 (PDX)小鼠還有助于在免疫缺陷背景下的人類腫瘤背景下進(jìn)行藥物體內(nèi)測試。

 

12.將發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化：下一代臨床試驗

 

許多基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤發(fā)生的早期步驟，因此，開發(fā)用于早期癌癥和預(yù)防的藥物臨床試驗迫在眉睫。兩種不同類型的術(shù)前試驗，代表了最具吸引力的藥物開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化設(shè)計。首先，新輔助臨床試驗評估手術(shù)前幾個月施用的藥物的療效。這些試驗還可以研究耐藥機(jī)制。其次，機(jī)會之窗試驗的目的不是評估藥物療效，而是特別適合探索新藥的作用機(jī)制和藥效學(xué)，開始于治療前的短期（通常是幾天）。

 

此外，在預(yù)防環(huán)境中，研究可分為一級、二級和三級：

 

一級：預(yù)防研究描述了在高危人群中使用藥物預(yù)防癌癥。為了開展此類研究，需要對高?；颊呷后w的臨床、基因組、人口統(tǒng)計和環(huán)境因素進(jìn)行精確定義；

 

二級：預(yù)防研究描述了對已知患有癌前疾病的患者的干預(yù)措施。需要對臨床前中針對多種癌癥適應(yīng)癥的藥物進(jìn)行前瞻性隨機(jī)評估；

 

三級：預(yù)防研究涉及降低局部或其他器官部位癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險的方法。在這一類別中，循環(huán)腫瘤DNA作為一種無創(chuàng)檢測微小殘留的工具將發(fā)揮越來越大的作用，作為生物標(biāo)志物和治療效果的早期終點，因為該技術(shù)能夠檢測和確定治療效果，而臨床影像無法識別微轉(zhuǎn)移。

 

13.結(jié)語

 

改善癌癥患者的生命質(zhì)量仍然是癌癥研究的首要目標(biāo)。未來，提高生命質(zhì)量和延長壽命（“無病癌癥”）、減輕癥狀負(fù)擔(dān)以及提高醫(yī)療保健的可持續(xù)性、可負(fù)擔(dān)性和可及性，將面臨巨大但最終可解決的挑戰(zhàn)，而這需要通過接受和更好地理解癌癥的復(fù)雜生物學(xué)來實現(xiàn)。

 

雖然人們一直致力于“治愈”這種癌癥，但由于基因組不穩(wěn)定性和突變進(jìn)化以及表觀遺傳可塑性，癌細(xì)胞的新達(dá)爾文適應(yīng)性現(xiàn)實表明，所有形式的癌癥可能永遠(yuǎn)無法完全治愈。不過，樂觀地說，闡明并鎖定使癌細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、惡性進(jìn)展和適應(yīng)性抗藥性過程中具有表型可塑性和靈活性的機(jī)制，可能會為將癌癥轉(zhuǎn)化為一種慢性、基本無癥狀的疾病提供機(jī)會，從而提高癌癥患者的生存率并改善其生活質(zhì)量。

 

總之，這篇文章強(qiáng)調(diào)了癌癥不僅僅是一種局部疾病，而是一種與身體的各種生理系統(tǒng)和外部環(huán)境相互作用的系統(tǒng)性疾病，主張采取全面的癌癥研究和治療方法，考慮癌癥與身體生理和外部環(huán)境交織在一起的眾多方式。

 

來源于【生信人】

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