巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中極為重要的一類“多面手”細(xì)胞。它們不僅能夠吞噬細(xì)菌、病毒等外來病原體，還能清除體內(nèi)衰老、死亡的細(xì)胞，并能在組織損傷后參與修復(fù)與再生過程。這一系列功能的實(shí)現(xiàn)，依賴于巨噬細(xì)胞出色的“適應(yīng)能力”——即極化（polarization）。本篇文章，讓我們一起來看下巨噬細(xì)胞極化的類型、分子機(jī)制及其在疾病中的作用。

 

什么是巨噬細(xì)胞極化？

 

巨噬細(xì)胞極化是指巨噬細(xì)胞在不同微環(huán)境信號的刺激下，分化為具有不同表型和功能的亞型。這種可塑性體現(xiàn)了免疫系統(tǒng)根據(jù)“戰(zhàn)場環(huán)境”靈活部署的能力。

 

極化后的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出特定的表面分子表達(dá)模式、細(xì)胞因子分泌譜以及代謝通路調(diào)控。例如，在急性感染中，巨噬細(xì)胞傾向于極化為促炎型，以快速清除病原體；而在組織修復(fù)階段，則極化為抗炎型，促進(jìn)愈合與再生。

 

巨噬細(xì)胞極化至M1或M2的模型^[1]，圖中顯示了與M1和M2表型相關(guān)的主要巨噬細(xì)胞受體、轉(zhuǎn)錄因子和標(biāo)志物。M1巨噬細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)向糖酵解，而M2巨噬細(xì)胞的線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）和脂質(zhì)代謝增強(qiáng)。

 

M1/M2：巨噬細(xì)胞極化的經(jīng)典分類

 

1. M1型（經(jīng)典激活）

 

巨噬細(xì)胞首先處于M0狀態(tài)，可在脂多糖（LPS）、干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等刺激因子的誘導(dǎo)下極化為促炎的M1型巨噬細(xì)胞，分泌大量炎癥因子，如IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、一氧化氮（NO）以及活性氧（ROS）等^[2]。

 

M1型巨噬細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表面標(biāo)志CD40、CD80、CD86和MHC-IIR，并釋放促炎分子，例如TNF-a、IL-1b、IL-6和iNOS。這些細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗病原體、抗腫瘤和促炎作用^[3]。

 

2. M2型（替代激活）

 

在白細(xì)胞介素-4（IL-4）、IL-13、IL-10等刺激下，巨噬細(xì)胞向M2型極化，可釋放大量抗炎因子，如IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），并且?guī)缀醪划a(chǎn)生IL-12等促炎因子^[2]。

 

M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞表面標(biāo)志CD163、CD204和CD206，主要參與抗炎反應(yīng)、組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。

 

特征分類	M1型巨噬細(xì)胞（經(jīng)典激活型）	M2型巨噬細(xì)胞（替代激活型）
表面分子	高表達(dá)CD80、CD86、MHC-II	CD206（甘露糖受體）、CD163、Arginase-1
分泌因子	IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-12、IL-23、NO、ROS	IL-10、TGF-β、VEGF等
主要功能	清除病原體、激活T細(xì)胞、參與急性炎癥	抑制炎癥、促進(jìn)傷口愈合、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)
代謝特征	依賴糖酵解，快速供能支持炎癥反應(yīng)	依賴線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）和脂質(zhì)代謝

 

M2型巨噬細(xì)胞可進(jìn)一步可分為四個(gè)亞型：M2a、M2b、M2c和M2d

 

M2a亞型由IL-4和IL-13誘導(dǎo)，分泌TGF-b、IGF和纖連蛋白等，它們可以促進(jìn)傷口愈合和纖維化；

M2b亞型由免疫復(fù)合物或Toll樣受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)，M2b巨噬細(xì)胞分泌IL-10，具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用；

M2c亞型由IL-10激活，分泌TGF-β和IL-10，發(fā)揮吞噬作用、免疫抑制、血管生成和組織纖維化的發(fā)展；

M2d亞型則在巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、Toll樣受體拮抗劑和IL-10等因子的作用下極化而成。M2d巨噬細(xì)胞分泌IL-10、TGF-β和VEGF，促進(jìn)血管生成和癌癥轉(zhuǎn)移^[3]。

 

巨噬細(xì)胞極化的表型與功能。當(dāng)暴露于不同的微環(huán)境刺激時(shí)，M0巨噬細(xì)胞可極化為M1巨噬細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞^[3]。

 

巨噬細(xì)胞極化的分子機(jī)制

 

巨噬細(xì)胞極化由外源性刺激（如細(xì)胞因子、微生物產(chǎn)物）和內(nèi)在信號（如代謝狀態(tài)）共同驅(qū)動(dòng)，涉及多個(gè)信號通路和轉(zhuǎn)錄因子：

 

控制巨噬細(xì)胞極化的外在因素和內(nèi)在因素^[4]

 

主要信號通路包括：

 

STAT家族：STAT1促M(fèi)1極化，STAT6促M(fèi)2極化；

NF-κB通路：調(diào)控促炎反應(yīng)，是M1極化的重要通路；

IRF（干擾素調(diào)節(jié)因子）：IRF5促進(jìn)M1，IRF4促進(jìn)M2分化；

PPARγ：脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)因子，推動(dòng)M2表型；

HIF-1α：在缺氧條件下促進(jìn)糖酵解，推動(dòng)M1型代謝重編程。

 

與巨噬細(xì)胞極化相關(guān)的主要有五條信號通路：JAK/STAT信號通路、TLRs/NF-κB信號通路、PI3K/AKT信號通路、Notch信號通路以及HIF-1信號通路。這些信號通路可單獨(dú)或與其他通路協(xié)同作用，共同調(diào)控巨噬細(xì)胞的極化過程^[2]。

 

此外，巨噬細(xì)胞的代謝狀態(tài)（葡萄糖代謝、脂肪酸代謝、TCA循環(huán)）也直接影響其極化方向。例如：

 

M1型：TCA循環(huán)受抑，代謝中間產(chǎn)物（如琥珀酸）堆積，增強(qiáng)促炎活性；

M2型：維持完整的TCA循環(huán)，利用脂肪酸氧化，支持抗炎和組織修復(fù)功能。

 

巨噬細(xì)胞中的主要代謝途徑^[5]

 

極化巨噬細(xì)胞在疾病中的角色

 

極化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞在多種疾病中扮演關(guān)鍵角色，例如：

 

1. 腫瘤

 

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）通常表現(xiàn)出M2樣表型，分泌IL-10、TGF-β、VEGF等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、血管生成和免疫逃逸。靶向M2-TAM，或誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)化為M1型，是腫瘤免疫治療的研究熱點(diǎn)之一。

 

M2 極化 TAM 分泌的可溶性因子，影響各種促腫瘤結(jié)果^[6]

 

2. 感染性疾病

 

在感染早期，M1型巨噬細(xì)胞通過釋放NO和炎癥因子有效清除病原體；而在慢性感染或恢復(fù)期，M2型則有助于控制炎癥并促進(jìn)組織修復(fù)，防止過度免疫損傷。

 

3. 自身免疫疾病

 

如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中，M1型巨噬細(xì)胞過度活躍會(huì)加劇炎癥和組織破壞。恢復(fù)M1/M2平衡可能是潛在的治療策略。

 

巨噬細(xì)胞極化相關(guān)信號通路與自身免疫性疾病之間關(guān)系^[7]

 

4. 代謝相關(guān)疾病

 

在肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病中，脂肪組織中巨噬細(xì)胞由M2型向M1型轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生慢性低度炎癥，促進(jìn)胰島素抵抗和代謝紊亂的發(fā)展。

 

巨噬細(xì)胞極化在肥胖和2型糖尿?。═2DM）中的作用^[8]

 

在正常人體內(nèi)，脂肪細(xì)胞體積較小，主要存在的是M2型樣巨噬細(xì)胞。當(dāng)體重增加時(shí)，脂肪細(xì)胞的體積也隨之增大，此時(shí)主要是M1型樣巨噬細(xì)胞占主導(dǎo)地位。炎癥狀態(tài)下會(huì)分泌IL-1、IL-6等物質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)M1型樣巨噬細(xì)胞的生成，同時(shí)抑制M2型樣巨噬細(xì)胞。此外，還會(huì)產(chǎn)生IL-1β，激活NF-κB信號通路，導(dǎo)致胰島素抵抗，從而進(jìn)一步促進(jìn)肥胖或2型糖尿病的發(fā)展^[8]。

 

總結(jié)

 

巨噬細(xì)胞極化展示了其對環(huán)境信號的高度感應(yīng)性和功能多樣性。從病原清除到組織修復(fù)，從抗炎免疫調(diào)節(jié)到參與腫瘤進(jìn)展，巨噬細(xì)胞在人體健康與疾病中起著關(guān)鍵作用。未來，深入理解其極化機(jī)制，將為多種疾病的診療提供新思路。

 

 

參考文獻(xiàn)：

[1] Galli G, Saleh M. Immunometabolism of Macrophages in Bacterial Infections. Front Cell Infect Microbiol. 2021 Jan 29;10:607650. 

[2] Hu K, et al. Macrophage Polarization and the Regulation of Bone Immunity in Bone Homeostasis. J Inflamm Res. 2023 Aug 22;16:3563-3580. 

[3] Xia T, et al. Advances in the role of STAT3 in macrophage polarization. Front Immunol. 2023 Apr 4;14:1160719.

[4] Murray PJ. Macrophage Polarization. Annu Rev Physiol. 2017 Feb 10;79:541-566. 

[5] Sun JX, Xu XH, Jin L. Effects of Metabolism on Macrophage Polarization Under Different Disease Backgrounds. Front Immunol. 2022 Jul 14;13:880286.

[6] Boutilier AJ, Elsawa SF. Macrophage Polarization States in the Tumor Microenvironment. Int J Mol Sci. 2021 Jun 29;22(13):6995.

[7] Peng Y, et al. Regulatory Mechanism of M1/M2 Macrophage Polarization in the Development of Autoimmune Diseases. Mediators Inflamm. 2023 Jun 8;2023:8821610.

[8] Luo M, et al. Macrophage polarization: an important role in inflammatory diseases. Front Immunol. 2024 Apr 10;15:1352946. 

 

 

來源于【科研綜述】

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