腫瘤代謝通常會干擾免疫微環(huán)境。盡管自然殺傷（NK）細胞在抗腫瘤免疫中起關(guān)鍵作用，但NK細胞與腫瘤代謝之間的聯(lián)系仍不清楚。

2025年4月28日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華、鞠懷強共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy 上發(fā)表題為“Nuclear mitochondrial acetyl-CoA acetyltransferase 1 orchestrates natural killer cell-dependent antitumor immunity in colorectal cancer”的研究論文。研究對結(jié)直腸癌（CRC）患者的多組學數(shù)據(jù)和生存數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)了線粒體乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶1 （ACAT1）和影響疾病進展的NK細胞浸潤之間的新關(guān)聯(lián)。

ACAT1是一種代謝酶，參與乙酰乙酰輔酶A向兩個乙酰輔酶A分子的可逆轉(zhuǎn)化，通過其易位表現(xiàn)出核蛋白乙酰化活性。在免疫刺激下，線粒體ACAT1可在絲氨酸60（S60）位點被磷酸化并進入細胞核；然而，在營養(yǎng)貧乏的腫瘤微環(huán)境中，這個過程受到阻礙。核ACAT1直接乙酰化p50的賴氨酸146（NFKB1），減弱其DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄抑制活性，從而增加免疫相關(guān)因子的表達，進而促進NK細胞募集和激活以抑制結(jié)直腸癌的生長。此外在CRC中，低核ACAT1水平、降低S60磷酸化和減少NK細胞浸潤以及不良預后之間存在顯著關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)揭示了ACAT1作為一個核乙酰轉(zhuǎn)移酶的意想不到的功能，并闡明了它通過p50乙酰化在NK細胞依賴的抗腫瘤免疫中的作用。

結(jié)直腸癌（CRC）一直是全球第三大最常見的癌癥，被認為是一種免疫原性差的腫瘤。85%的CRC患者表現(xiàn)出微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）表型，表現(xiàn)為新抗原表達受限、CD8+T細胞識別受損和免疫細胞浸潤少，從而導致對免疫治療反應不佳。因此，迫切需要如何改善CRC免疫微環(huán)境。

自然殺傷（NK）細胞因其出色的識別和殺傷能力而被稱為“專業(yè)殺手”，因此在先天免疫系統(tǒng)中始終發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。許多研究表明，腫瘤浸潤NK細胞對CRC預后有積極影響。與T和B淋巴細胞相比，NK細胞的識別和激活取決于種系編碼的激活和抑制受體產(chǎn)生的整合信號。在激活性受體方面，屬于殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族的KIR2DS可識別HLAⅰ類組織相容性抗原Cα鏈（HLA-C），并導致NK細胞活化。此外，在大多數(shù)NK細胞上表達的凝集素樣2型跨膜受體NKG2D識別ul16結(jié)合蛋白（ULBP1/ULBP2）和MHCⅰ類鏈相關(guān)蛋白（MICA/MICB），從而促進NK細胞活化和細胞毒性。其他受體包括天然細胞毒性受體（NCRs） NKp30 （NCR3/CD337）、NKp44（NCR2/CD336）和NKp46（NCR1/CD335）。此外，越來越多的研究證實，NK細胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮著突出作用，并參與了許多與腫瘤控制相關(guān)的過程。然而，NK細胞具有可塑性和異質(zhì)性，因為它們暴露于復雜的腫瘤微環(huán)境（TME）時可表現(xiàn)出不同的表型。TME中的NK細胞功能障礙仍然是針對實體瘤的癌癥免疫療法的主要障礙。

癌癥代謝已被廣泛接受以影響抗腫瘤免疫。TME中免疫細胞的功能會受到與腫瘤細胞中異常調(diào)節(jié)的代謝酶相關(guān)的多種因素的影響。然而，關(guān)于腫瘤代謝對NK細胞的影響知之甚少。因此，探索腫瘤代謝影響NK細胞的機制可能為開發(fā)克服CRC的方法提供新的見解。

線粒體乙酰輔酶A乙酰轉(zhuǎn)移酶（ACAT1），位于線粒體基質(zhì)中的第一種純化的巰基酶。在合成和降解途徑中發(fā)揮作用，催化兩個乙酰輔酶A分子的Claisen縮合成乙酰乙酰輔酶A或乙酰乙酰輔酶A的逆反應成兩個乙酰輔酶A分子，從而參與異亮氨酸降解、生酮、酮解和脂肪酸氧化。因此，ACAT1缺陷通常會導致常染色體隱性遺傳性代謝紊亂。ACAT1雖然可能作為線粒體乙酰轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮作用，但主要靶向特定的線粒體底物。然而，目前對其在線粒體外室中的作用及其作為乙酰轉(zhuǎn)移酶的作用的更廣泛影響的理解是有限的。ACAT1促進抗腫瘤免疫的確切機制仍有待完全闡明。

在這項研究中強調(diào)了核ACAT1在NK細胞浸潤和活化中的作用。研究證明，從機制上講，位于線粒體中的代謝酶ACAT1可以響應復雜的信號并轉(zhuǎn)位到細胞核。核ACAT1作為乙酰轉(zhuǎn)移酶發(fā)揮作用，直接在賴氨酸146（K146）位點乙?；痯50，損害p50的DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄抑制活性。因此，可以募集和激活NK細胞的免疫相關(guān)因子的表達受到啟發(fā)，以防止CRC 生長。

圖1 ACAT1 pS60水平在CRC中的臨床相關(guān)性（摘自Signal Transduction and Targeted Therapy）

參考文獻：

Wei C, et al. Nuclear mitochondrial acetyl-CoA acetyltransferase 1 orchestrates natural killer cell-dependent antitumor immunity in colorectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2025 Apr 28;10(1):138.

來源于【iNature】

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