衰老是一種自然現(xiàn)象，其特征是生物體的穩(wěn)態(tài)和適應(yīng)性的時(shí)間依賴性喪失，最終導(dǎo)致系統(tǒng)性紊亂而走向衰亡。表觀遺傳改變是衰老的重要原因，在人類和模式生物中的衰老相關(guān)研究顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，DNA損傷和突變、基因組不穩(wěn)定性、DNA甲基化模式、組蛋白修飾和染色質(zhì)重塑等方面將發(fā)生全局變化。

值得一提的是，端?？s短是衰老的關(guān)鍵標(biāo)志之一。端粒是染色體的末端結(jié)構(gòu)，有助于保持其穩(wěn)定性。當(dāng)端粒變得非常短或被修飾時(shí)，它們會(huì)觸發(fā)持續(xù)的DNA損傷反應(yīng)，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老，即細(xì)胞釋放炎癥因子的現(xiàn)象，這些炎癥因子會(huì)導(dǎo)致組織損傷，從而促進(jìn)衰老和癌癥。

2024年6月21日，美國(guó)德克薩斯大學(xué)MD·安德森癌癥中心 Ronald DePinho 教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks 的研究論文。

該研究確定了一種小分子化合物，可以恢復(fù)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的生理水平，逆轉(zhuǎn)生物體衰老。在衰老動(dòng)物模型中，恢復(fù)TERT水平可減少細(xì)胞衰老和組織炎癥，刺激新神經(jīng)元的形成，改善記憶力，并增強(qiáng)神經(jīng)肌肉功能，從而增加力量和協(xié)調(diào)性。

這項(xiàng)研究表明，在臨床前模型中，通過(guò)將端粒酶恢復(fù)到“年輕”水平可以顯著減少衰老的跡象和癥狀。如果這一發(fā)現(xiàn)在臨床研究中得到證實(shí)，將會(huì)對(duì)阿爾茨海默病、帕金森病、心臟病和癌癥等年齡相關(guān)疾病產(chǎn)生積極治療意義。

端粒酶（Telomerase）是一種負(fù)責(zé)延長(zhǎng)端粒的核糖核蛋白復(fù)合物，可維持端粒長(zhǎng)度和基因組完整性。雖然端粒酶對(duì)正常健康組織的細(xì)胞活力至關(guān)重要，但其活性水平在大多數(shù)體細(xì)胞中受到嚴(yán)格調(diào)控。這主要是由于端粒酶的核心催化亞基——端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的表觀遺傳沉默。TERT的表達(dá)水平會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷降低，特別是在自然衰老或阿爾茨海默病和其他年齡相關(guān)疾病發(fā)生時(shí)。

Ronald DePinho 實(shí)驗(yàn)室此前表明，在體內(nèi)使TERT基因失活，會(huì)導(dǎo)致過(guò)早衰老，并且可以通過(guò)TERT再激活來(lái)逆轉(zhuǎn)。不僅如此，他們還觀察到，激活TERT可以使神經(jīng)元和心臟細(xì)胞等不可再生的細(xì)胞恢復(fù)青春活力?；诖耍芯繄F(tuán)隊(duì)推測(cè)，TERT除了合成端粒之外還有其他功能，并且總體端粒酶水平在衰老過(guò)程中很重要。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)旨在開發(fā)一種恢復(fù)TERT水平的藥物，他們通過(guò)對(duì)超過(guò)65萬(wàn)種化合物的高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了一種小分子TERT激活化合物（TERT activator compound，TAC），該化合物可以增強(qiáng)人和小鼠成體體細(xì)胞中的TERT轉(zhuǎn)錄，使其恢復(fù)到在年輕細(xì)胞中的生理表達(dá)水平，促進(jìn)端粒合成，減少了端粒處的DNA損傷信號(hào)，從而逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老。

通過(guò)高通量篩選發(fā)現(xiàn)了一種小分子TERT激活化合物

在相當(dāng)于75歲以上老人的衰老小鼠模型中，為期六個(gè)月的TAC治療導(dǎo)致海馬體（記憶中心）中新神經(jīng)元的形成，并改善了它們?cè)谡J(rèn)知測(cè)試的表現(xiàn)。此外，參與學(xué)習(xí)、記憶和突觸形成的基因的表達(dá)水平也有所增加。不僅如此，TAC還改善了肌肉功能，包括協(xié)調(diào)性、握力和速度，逆轉(zhuǎn)了肌肉減少癥——肌肉質(zhì)量、力量和表現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)而自然惡化。

TAC在體內(nèi)可以減弱不同的衰老特征

進(jìn)一步研究闡明了TAC介導(dǎo)的TERT上調(diào)的機(jī)制——TAC能夠與調(diào)節(jié)多種基因的轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物相互作用，并控制其活性。例如，激活MEK/ERK/AP-1級(jí)聯(lián)反應(yīng)，上調(diào)TERT轉(zhuǎn)錄。TAC還通過(guò)上調(diào)DNMT3B介導(dǎo)的啟動(dòng)子超甲基化來(lái)沉默p16^INK4a的表達(dá)。p16^INK4a是一個(gè)十分重要的衰老相關(guān)因子，它在衰老細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，抑制細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。

TAC激活MEK/ERK/AP-1級(jí)聯(lián)反應(yīng)，上調(diào)TERT轉(zhuǎn)錄

此外，TAC治療還顯著減少了血液和組織樣本中的炎癥標(biāo)志物。在大腦中，TAC減輕神經(jīng)炎癥，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，刺激成人神經(jīng)發(fā)生，保持認(rèn)知功能，并且沒(méi)有明顯的毒性（包括癌癥風(fēng)險(xiǎn)）。

論文通訊作者 Ronald DePinho 教授表示，TERT的表觀遺傳抑制通過(guò)調(diào)控參與學(xué)習(xí)、記憶、肌肉表現(xiàn)和炎癥的基因，在衰老開始時(shí)的細(xì)胞衰退中發(fā)揮重要作用。小分子藥物TAC可以恢復(fù)TERT的水平，消除年齡相關(guān)疾病的分子標(biāo)志物，改善了認(rèn)知能力和肌肉性能，逆轉(zhuǎn)細(xì)胞和生物體的衰老過(guò)程。

長(zhǎng)期TAC治療可改善大腦功能衰退

值得一提的是，TAC很容易被身體各種組織吸收，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此可適用于老阿爾茨海默病、帕金森病和心血管疾病等年齡相關(guān)疾病的治療。當(dāng)然，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)正確評(píng)估其在長(zhǎng)期治療策略中的安全性和有效性。

研究模式圖

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)發(fā)表于 Cell 的最新研究強(qiáng)調(diào)了TERT在衰老過(guò)程中的關(guān)鍵作用，并為小分子藥物TAC重新激活TERT以減輕多種衰老特征和相關(guān)病理的治療策略提供了臨床前證明，為衰老相關(guān)疾病的治療指明了新方向！

參考文獻(xiàn)：

Shim HS, et al. TERT activation targets DNA methylation and multiple aging hallmarks. Cell. 2024 Jul 25;187(15):4030-4042.e13. 

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